Trazodon og risikoen for alvorlige bivirkninger

*Resumé*

Baggrund:

Trazodon er et triazolopyridin-antidepressivum klassificeret som en serotoninantagonist og genoptagelseshæmmer. Det antagoniserer serotonin 5-HT2A- og 5-HT2C-receptorer, hæmmer svagt serotoningenoptagelse og antagoniserer også α-1-adrenerge og histaminerge receptorer. Den amerikanske fødevare- og lægemiddelstyrelse (FDA) har godkendt trazodon til behandling af større depressiv lidelse, og det foreskrives almindeligvis off-label for søvnløshed, især hos ældre voksne.

Trazodon metaboliseres af leveren og udskilles gennem nyrerne som en inaktiv metabolit. Hos patienter med nedsat nyrefunktion, især ældre voksne, kan trazodon akkumuleres og øge risikoen for alvorlige bivirkninger.

Den mest almindelige måling til vurdering af nyrefunktion i rutinemæssig klinisk praksis er den estimerede glomerulære filtrationsrate (eGFR), udtrykt i laboratorierapporter som mL/min/1,73 m². En normal eGFR er >90 mL/min/1,73 m², og en værdi <45 mL/min/1,73 m² betragtes som lav.

Forskrivningsreferencer, produktmonografier og andre standardkilder giver ikke daglige dosisanbefalinger for trazodon hos patienter med nedsat nyrefunktion. Som følge heraf startes trazodon ofte med standarddoser i denne population. Trazodon er dog ikke blevet undersøgt grundigt hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Forskerne har til formål at gennemføre en populationsbaseret kohortestudie blandt ældre voksne med nedsat nyrefunktion i Ontario, hvor de sammenligner risikoen for alvorlige bivirkninger blandt dem, der påbegynder en højere (>75-150 mg/dag) dosis versus en lavere (25-75 mg/dag) dosis af trazodon i ambulant regi.

Metoder:

I denne populationsbaserede retrospektive kohortestudie vil berettigede deltagere omfatte ældre voksne (≥66 år) med eGFR <45 mL/min/1,73 m² (som ikke modtager dialyse eller har en historie med nyretransplantation) fra Ontario, der fik udleveret en ny recept på oral trazodon (25-150 mg/dag) til ambulant brug med en dagsforsyning på ≥5 dage. I Ontario vil indsamlingen finde sted mellem 1. januar 2008 og 1. marts 2025. Baseret på den ordinerede daglige dosis vil individer blive opdelt i to grupper: lavdosis (25-75 mg/dag) og højdosis (>75-150 mg/dag). Propensity score-vegtning vil blive brugt til at sikre, at begge grupper er velbalancerede med hensyn til et omfattende sæt målte baselinekarakteristika.

Det primære udfald vil være et 30-dages sammensat udfald af hospitalsindlæggelse, besøg på akutmodtagelse og dødelighed af alle årsager.

*Baggrund* Trazodon bruges almindeligvis til behandling af søvnløshed hos ældre voksne med nedsat nyrefunktion, i variable daglige doser fra 25 til 150 mg/dag. Alvorlige bivirkninger relateret til trazodon rapporteret i enkeltstående patienttilfælde omfatter respiratorisk arrest, koma, arytmier, hypotension, delirium og ekstrapyramidale symptomer. Overordnet er sikkerhedsdata for trazodon hos patienter med nedsat nyrefunktion meget begrænsede, hvilket understreger behovet for en populationsbaseret lægemiddelsikkerhedsundersøgelse for at evaluere dets sikkerhedsprofil i den virkelige verden i denne population og informere bedre patientpleje.

Forståelsen af risikoen ved at påbegynde højere versus lavere doser af trazodon hos ældre voksne med nedsat nyrefunktion kan bruges til at guide sikker ordinering og bedre resultater i denne population.

*Formål* Er der en højere 30-dages risiko for et sammensat udfald af hospitalsindlæggelse, besøg på akutmodtagelse eller dødelighed af alle årsager blandt ældre voksne med nedsat nyrefunktion (en eGFR <45 mL/min pr. 1,73 m², men som ikke modtager dialyse eller har en historie med nyretransplantation), der påbegynder en høj dosis (>75-150 mg/dag) versus en lav dosis (25-75 mg/dag) trazodon i ambulant regi?

*Studiedesign og rammer* Forskerne foreslår en populationsbaseret retrospektive kohortestudie ved brug af sammenkædede administrative sundhedsdata fra Ontario. Hvis Ontariokohorten er lille til at generere pålidelige estimater, vil forskerne udvide undersøgelsen ved at udføre en analyse ved brug af administrative sundhedsdata fra Alberta.

Data vil blive hentet fra ICES (ices.on.ca). Det tilbyder sikre, krypterede data på individniveau for indbyggere i Ontario, alle med universel adgang til hospitals- og lægeydelser under et statsfinansieret, enkeltbetaler-sundhedssystem. Brug af data i denne undersøgelse er autoriseret under paragraf 45 i Ontarios Personal Health Information Protection Act, som ikke kræver gennemgang af en forskningsetisk komité. De oplysninger, der er nødvendige for at analysere de primære udfald, er tilgængelige i specifikke databaser inden for ICES-systemet: data om hospitalsindlæggelser af alle årsager er tilgængelige i Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database, akutbesøg i National Ambulatory Care Reporting System og dødelighed i Registered Persons Database.

Hvis forskerne fortsætter med at gennemføre undersøgelsen i Alberta og kombinerer resultaterne med Ontario, vil Albertadata blive tilgået gennem Alberta Kidney Disease Network (AKDN), dette datasæt slutter omkring 2021.

Forskerne registrerer offentligt studieprotokollen og dokumenterer studiebeschrivelsen, designet og den statistiske analyse før udførsel af udfaldsanalyser. Resultaterne af denne undersøgelse vil blive rapporteret i overensstemmelse med RECORD-rapporteringsretningslinjer.

*Studiepopulation* Forskerne vil inkludere alle ældre voksne (≥66 år) med en eGFR <45 mL/min pr. 1,73 m² (som ikke modtager dialyse eller har en historie med nyretransplantation), der modtog en ny recept på oral trazodon til ambulant brug med en startdosis mellem 25 og 150 mg/dag og en dagsforsyning på ≥5 dage. Udlæveringsdatoen for recepten vil tjene som indeksdatoen, og kun den første berettigede recept vil blive inkluderet for at sikre unikt kohortindtræden, og hvert individ kan kun indtræde i kohorten én gang.

*Baselinekarakteristika* Sundhedsjournaler, folketællingsfiler, hospitalsudskrivningsjournaler, laboratoriedata og lægeregninger vil give baselinevariable, herunder demografiske karakteristika (såsom alder, køn, landlighed, indkomstkvintil i nabolaget), komorbiditeter og lægemiddelbrug. Baselinekomorbiditeter og sundhedsudnyttelse vil blive vurderet ved brug af 5-års og 1-års tilbagebliksperioder fra indeksdatoen. Baselinelægemiddelbrug vil blive vurderet inden for 120 dage før indeksdatoen.

*Udfald* Deltagernes observationstid vil blive censureret på tidspunktet for den første forekomst af det interesserende udfald, død (hvis ikke det interesserende udfald) eller 30 dage efter indeksdatoen, alt efter hvad der kommer først.

Det primære udfald er et 30-dages sammensat udfald af hospitalsindlæggelse, akutbesøg og dødelighed af alle årsager.

Sekundære udfald vil omfatte komponenter af det primære sammensatte udfald: 30-dages hospitalsindlæggelse af alle årsager, akutbesøg af alle årsager, hospitalsindlæggelse eller akutbesøg af alle årsager og dødelighed af alle årsager, hver undersøgt separat.

30-dages sammensat udfald af et hospitalsmøde (hospitalsindlæggelse eller akutbesøg) med fragilitetsfraktur (hofte, lårbensknogle, overarmsknogle, håndled/underarm, bækken og rygsøjle), fald, hypotension eller synkope.

30-dages hospitalsmøde (hospitalsindlæggelse eller akutbesøg) sammensat af atrieflimmer/-flagren, ventrikulær arytmi/pludselig hjertedød og anden arytmi (herunder pacemaker-indsættelse, hjertebanken, uspecificeret takykardi, atrioventrikulært blok, supraventrikulær takykardi, andre ledningsforstyrrelser, implanterbar hjertedefibrillator).

30-dages sammensat udfald af et hospitalsmøde (hospitalsindlæggelse eller akutbesøg) med delirium eller encefalopati (desorientering, forbigående ændring af bevidsthed og andre uspecificerede symptomer og tegn vedrørende kognitiv funktion) eller hospitalsindlæggelse med modtagelse af en akut CT-skanning af hovedet.

*Statistisk analyseplan* Kategoriske variable vil blive opsummeret som frekvenser og proportioner, mens kontinuerte variable vil blive opsummeret som middelværdier med standardafvigelser (SD) eller medianer med interkvartilintervaller (IQR), som det er passende.

Baselinekarakteristika vil blive sammenlignet mellem højdosisgruppen (>75-150 mg/dag) og lavdosisgruppen (25-75 mg/dag) ved brug af standardiserede middelforskelle (SMD'er), hvor en absolut SMD større end 10% betragtes som indikativ for en meningsfuld ubalance.

Balancering af sammenligningsgruppe: Forskerne vil bruge invers sandsynlighed for behandlingsvegtning (IPTW) på propensity score for at balancere baselinekarakteristika mellem højdosisgruppen (>75-150 mg/dag) og lavdosisgruppen (25-75 mg/dag), herunder kendte prædiktorer for trazodonbrug.

Propensity scores vil blive genereret ved brug af en multivariabel logistisk regressionsmodel med alle baselinekarakteristika.

Average treatment effect in the treated (ATT) vægte vil blive brugt, hvor patienter i lavdosisgruppen vil blive tildelt vægte beregnet som (propensity score / [1 - propensity score]) og patienter i højdosisgruppen vil modtage en vægt på 1. Denne metode vil producere en vægtet pseudoprøve af patienter i referenceguppen, dvs. lavdosis trazodon med en lignende fordeling af målte baselinekarakteristika som højdosis trazodongruppen. Baselinekarakteristika vil blive sammenlignet mellem grupper ved brug af standardiserede forskelle i både uvejtede og vejtede prøver.

Regressionsanalyse: For at evaluere det primære udfalds sammensatte mål for hospitalsindlæggelse, akutbesøg eller dødelighed af alle årsager, vil forskerne anvende en modificeret Poisson-regressionsanalyse for at estimere risikoen (95% KI) og binomial regression for at estimere risikoforskellen (95% KI) ved brug af den vejtede kohorte, med lavdosis trazodongruppen som reference.

Sekundære analyser:

Forskerne vil udføre uafhængig testning for alle sekundære udfald uden justering for multiple sammenligninger. Hver test vil blive udført og rapporteret uafhængigt. I overensstemmelse med bedste praksis vil det primære udfald blive præsenteret med sin P-værdi, og forskerne vil rapportere alle sekundære udfald ved brug af punktskøn med 95% konfidensintervaller.

Sekundære analyser:

Forskerne vil udføre uafhængig testning for alle sekundære udfald uden justering for multiple sammenligninger. Hver test vil blive udført og rapporteret uafhængigt. I overensstemmelse med bedste praksis vil det primære udfald blive præsenteret med sin P-værdi, og forskerne vil rapportere alle sekundære udfald ved brug af punktskøn med 95% konfidensintervaller.

Yderligere analyser: Forskerne planlægger at udføre seks yderligere analyser.

1. Effektmålingsmodifikation (EMM):

   For EMM vil forskerne udvide vores kohorte til alle eGFR-niveauer og kategorisere dem i tre grupper: eGFR ≥60, 45-<60 og <45 mL/min/1,73 m². Baselinekarakteristika mellem højdosis- (>75-150 mg/dag) og lavdosis- (25-75 mg/dag) trazodongrupper vil blive vurderet ved brug af standardiserede forskelle for alle nyrefunktionskategorier kombineret og derefter inden for hver af de tre eGFR-kategorier (≥60, 45-<60 og <45 mL/min/1,73 m²).

   For yderligere at balancere baselinekarakteristika mellem højdosis- og lavdosis trazodongrupper, vil forskerne anvende IPTW-metoden (beskrevet ovenfor), baseret på propensity scores for alle eGFR-kategorier kombineret og inden for hver af de tre eGFR-kategorier.

   EMM på den absolutte skala for det primære sammensatte udfald (30-dages sammensat udfald af hospitalsindlæggelse, akutbesøg eller dødelighed af alle årsager) vil blive undersøgt på tværs af tre baseline eGFR-kategorier.

   EMM vil blive vurderet på både den additive og multiplikative skala.

   For additiv interaktion vil forskerne bruge binomial regression med et identitetslink for at estimere risikoforskelle, herunder et interaktionsterm mellem lavdosis- og højdosis trazodongrupper og eGFR-strata.

   For multiplikativ interaktion vil forskerne bruge modificeret Poisson-regressionsanalyse for at estimere risikoer, herunder et interaktionsterm mellem lavdosis- og højdosis trazodongrupper og eGFR-strata.

2. Vores interesse i at undersøge sikkerheden af trazodon hos ældre voksne med nedsat nyrefunktion stammer fra højtydende beregningsanalyse, hvor forskerne udførte 700+ populationsbaserede, nye-bruger kohortestudier, hver sammenlignende 74 akutte (30-dages) udfald på tværs af strata for nyrefunktion (PMID: 38186562). I denne analyse blev trazodon sammenlignet med ikke-brugere; forskerne fandt tegn på skade, hvilket fik os til at iværksætte den nuværende undersøgelse. Højtydende analyse blev kørt ved brug af Ontariodata fra 1. januar 2008 til 1. marts 2020. For at bekræfte resultaterne, når der ikke er overlap, vil forskerne køre vores analyse med begrænsning af kohorten efter 1. marts 2020.

   Undersøg om sammenhængen mellem høj dosis (>75-150 mg/dag) versus lav dosis (25-75 mg/dag) trazodon og det primære udfald er forskellig (modificeret) i 2 periodeskategorier (perioden før slutdatoen for højtydende beregning og perioden efter slutdatoen for højtydende beregning).

   Forskerne vil udføre analyse begrænset til ikke-overlappende periode, dvs. efter 1. marts 2020.

3. Beregn hazard ratio for alle udfald inden for 30 dage, der illustrerer effekten af interventionen på hvert udfald over tid. Forskerne forventer, at hazard ratio-resultater ligner risikoer. Selvom forskellen mellem hazard ratio og risiko kan være minimal over en kort opfølgningstid, tilbyder hazard ratio yderligere indsigt ved at tage højde for tid-til-begivenhed-analyse.
4. Sammenlign trazodonbrugere (lavdosis og højdosis separat) med ikke-brugere af trazodon for at kontekstualisere størrelsen og retningen af risiko observeret i dosis-sammenligningsanalysen. Denne analyse vil følge et nye-bruger design og anvende propensity score-vegtning for at balancere baselinekarakteristika mellem trazodonbrugere og ikke-brugere.
5. Forskerne vil udføre E-værdianalyser for at bestemme den mindste associationsstyrke en umålt forvekslingsfaktor ville have brug for med både receptpligtigt lægemiddel og det interesserende udfald (mens der justeres for målte kovariater) for at eliminere den observerede association.
6. Hos patienter med nedsat nyrefunktion (eGFR <45 mL/min/1,73 m²) vil forskerne udføre forudbestemte undergruppesanalyser for at undersøge, om sammenhængen mellem høj dosis (>75-150 mg/dag) versus lav dosis (25-75 mg/dag) trazodon og det primære 30-dages sammensatte udfald varierer på tværs af klinisk relevante undergrupper. Undergrupper vil blive defineret af baseline eGFR-kategori (<45-30 og <30 mL/min/1,73 m²), baseline opioidbrug, baseline benzodiazepinbrug, ophold på plejehjem, depression og demens. Effektmålingsmodifikation vil blive vurderet på både den additive og multiplikative skala ved brug af interaktionstermer i vejtede regressionsmodeller.

*Kombinering af udfaldsresultater fra Ontario og Alberta* Denne tilgang vil kun blive brugt, hvis forskerne fortsætter med at gennemføre analysen i Alberta. Privatlivsbeskyttende metoder: Forskerne planlægger at bruge en privatlivsbeskyttende Cox-baseret tilgang til estimering af risikoer for multisite-studier, hvor data på individniveau ikke kan deles på grund af privatlivsbegrænsninger beskrevet af Shu et al. (2025). Den foreslåede metode kræver kun en enkelt overførsel af resuméniveau-output fra hver provins til forskningsteamet. Den producerer resultater identiske med dem fra en tilsvarende log-binomial regression med kombinerede data på individniveau. Metoden blev udviklet ved at tilpasse risk-set table-tilgangen for overlevelsesudfald, antage stratificerede provinsspecifikke baselinerisici og tillade forvekslingsreducerende strategier såsom propensity score matching eller vægtning at blive udført individuelt i hver provins. Hver provins vil uafhængigt beregne disse resumétabeller ved brug af sine data på individniveau. Resuméniveau risk-set tabeller genereret i Alberta vil blive delt i en enkelt dataoverførsel til koordineringsstedets analytiker, hvor de vil blive brugt til at estimere de kombinerede risikoer og 95% konfidensintervaller. Dette vil muliggøre en robust og konsistent analyse samtidig med at dataprivacy opretholdes og overholdelse af regulatoriske krav. For at overholde privatlivsregler for at minimere chancen for identifikation af ethvert individ, undertrykkes antallet af individer i alle manuskripter i tilfælde af 5 eller færre deltagere (rapporteret som ≤5). Alle teammedlemmer vil underskrive eventuelle nødvendige datakonfidentialitets- og databrugsaftaler.