Trazodon en het risico op ernstige bijwerkingen

*Samenvatting*

Achtergrond:

Trazodon is een triazolopyridine-antidepressivum geclassificeerd als een serotonine-antagonist en heropnameremmer. Het antagoniseert serotonine 5-HT2A- en 5-HT2C-receptoren, remt zwak de heropname van serotonine en antagoniseert ook α-1-adrenerge en histaminerge receptoren. De Amerikaanse Food and Drug Administration heeft trazodon goedgekeurd voor de behandeling van ernstige depressieve stoornis, en het wordt vaak off-label voorgeschreven voor slapeloosheid, vooral bij ouderen.

Trazodon wordt gemetaboliseerd door de lever en uitgescheiden via de nieren als een inactief metaboliet. Bij patiënten met een lage nierfunctie, vooral ouderen, kan trazodon zich ophopen en het risico op het ontwikkelen van ernstige bijwerkingen verhogen.

De meest gebruikelijke maat om de nierfunctie te beoordelen in de routinematige klinische zorg is de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR), uitgedrukt in laboratoriumrapporten als mL/min/1,73 m². Een normale eGFR is >90 mL/min/1,73 m², en een waarde <45 mL/min/1,73 m² wordt als laag beschouwd.

Voorschrijfreferenties, productmonografieën en andere standaardbronnen geven geen dagelijkse doseringsaanbevelingen voor trazodon bij patiënten met een lage nierfunctie. Als gevolg hiervan wordt trazodon bij deze populatie vaak gestart met standaarddoseringen. Echter, trazodon is niet goed bestudeerd bij patiënten met een lage nierfunctie.

De onderzoekers streven ernaar om een populatiegebaseerde cohortstudie uit te voeren onder ouderen met een lage nierfunctie in Ontario, waarbij het risico op ernstige bijwerkingen wordt vergeleken tussen degenen die een hogere (>75-150 mg/dag) dosis versus een lagere (25-75 mg/dag) dosis trazodon starten in de poliklinische setting.

Methoden:

In deze populatiegebaseerde retrospectieve cohortstudie zullen in aanmerking komende deelnemers ouderen (≥66 jaar) met eGFR <45 mL/min/1,73 m² (die geen dialyse ondergaan of een voorgeschiedenis van niertransplantatie hebben) uit Ontario omvatten, aan wie een nieuw poliklinisch voorschrift voor oraal trazodon (25-150 mg/dag) is verstrekt met een levering van ≥5 dagen. In Ontario zal de inclusie plaatsvinden tussen 1 januari 2008 en 1 maart 2025. Op basis van de voorgeschreven dagelijkse dosis zullen individuen worden verdeeld in twee groepen: lage dosis (25-75 mg/dag) en hoge dosis (>75-150 mg/dag). Propensity score weging zal worden gebruikt om ervoor te zorgen dat beide groepen goed gebalanceerd zijn op een uitgebreide set gemeten baselinekenmerken.

De primaire uitkomst zal een 30-dagen samengestelde uitkomst zijn van ziekenhuisopname om welke reden dan ook, bezoek aan de spoedeisende hulp en mortaliteit.

*Achtergrond* Trazodon wordt vaak gebruikt voor de behandeling van slapeloosheid bij ouderen met een lage nierfunctie, in variabele dagelijkse doseringen variërend van 25 tot 150 mg/dag. In individuele patiëntencasusrrapporten gerapporteerde ernstige bijwerkingen gerelateerd aan trazodon omvatten ademhalingsstilstand, coma, aritmieën, hypotensie, delirium en extrapiramidale symptomen. Over het algemeen zijn veiligheidsgegevens voor trazodon bij patiënten met een lage nierfunctie zeer beperkt, wat de noodzaak benadrukt van een populatiegebaseerde geneesmiddelveiligheidsstudie om het real-world veiligheidsprofiel in deze populatie te evalueren en betere patiëntenzorg te informeren.

Het begrijpen van de risico's van het starten van hogere versus lagere doseringen trazodon bij ouderen met een lage nierfunctie kan worden gebruikt om veilig voorschrijven en betere uitkomsten in deze populatie te begeleiden.

*Doelstellingen* Is er een hoger 30-dagen risico op een samengestelde uitkomst van ziekenhuisopname om welke reden dan ook, of spoedeisende hulpbezoek om welke reden dan ook, of mortaliteit om welke reden dan ook onder ouderen met een lage nierfunctie (een eGFR <45 mL/min per 1,73 m² maar geen dialyse ondergaand of een voorgeschiedenis van niertransplantatie hebbend) die een hoge dosis (>75-150 mg/dag) versus een lage dosis (25-75 mg/dag) trazodon starten in de poliklinische setting?

*Studieopzet en setting* De onderzoekers stellen een populatiegebaseerde retrospectieve cohortstudie voor met gebruik van gekoppelde administratieve gezondheidsgegevens uit Ontario. Als het Ontario-cohort te klein is om betrouwbare schattingen te genereren, zullen de onderzoekers de studie uitbreiden door een analyse uit te voeren met gebruik van gezondheidsadministratieve gegevens uit Alberta.

Gegevens worden verkregen van ICES (ices.on.ca). Het biedt veilige, versleutelde gegevens op individueel niveau voor inwoners van Ontario, allen met universele toegang tot ziekenhuis- en artsendiensten onder een door de overheid gefinancierd, enkelvoudig betaler gezondheidszorgsysteem. Het gebruik van gegevens in deze studie is geautoriseerd onder sectie 45 van de Personal Health Information Protection Act van Ontario, wat geen beoordeling door een onderzoeksethiekcommissie vereist. De informatie die nodig is voor het analyseren van de primaire uitkomsten is beschikbaar in specifieke databases binnen het ICES-systeem: gegevens over ziekenhuisopnames om welke reden dan ook zijn beschikbaar in de Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database, spoedeisende hulpbezoeken in het National Ambulatory Care Reporting System, en mortaliteit in het Registered Persons Database.

Als de onderzoekers doorgaan met het uitvoeren van de studie in Alberta en de bevindingen combineren met Ontario, zullen de Albertagegevens worden benaderd via het Alberta Kidney Disease Network (AKDN), deze dataset eindigt rond 2021.

De onderzoekers registreren het studieprotocol openbaar en documenteren de studieomschrijving, opzet en statistische analyse voordat uitkomstanalyses worden uitgevoerd. De resultaten van deze studie zullen worden gerapporteerd volgens de RECORD-rapportagerichtlijnen.

*Studiepopulatie* De onderzoekers zullen alle ouderen (≥66 jaar) met een eGFR <45 mL/min per 1,73 m² (die geen dialyse ondergaan of een voorgeschiedenis van niertransplantatie hebben) includeren die een nieuw poliklinisch voorschrift voor oraal trazodon ontvingen met een initiële dosis tussen 25 en 150 mg/dag en een levering van ≥5 dagen. De verstrekkingsdatum van het voorschrift zal dienen als de indexdatum, en alleen het eerste in aanmerking komende voorschrift zal worden geïncludeerd om unieke cohorttoetreding te waarborgen, en elk individu kan slechts eenmaal tot het cohort toetreden.

*Baselinekenmerken* Gezondheidsdossiers, volkstellingsbestanden, ziekenhuisontslaggegevens, laboratoriumgegevens en artsenclaims zullen baselinevariabelen verschaffen, waaronder demografische kenmerken (zoals leeftijd, geslacht, ruraliteit, inkomenskwintiel van de buurt), comorbiditeiten en medicatiegebruik. Baselinecomorbiditeiten en gezondheidszorggebruik zullen worden beoordeeld met behulp van terugkijkperioden van 5 jaar en 1 jaar vanaf de indexdatum. Baselinemedicatiegebruik zal worden beoordeeld binnen 120 dagen voorafgaand aan de indexdatum.

*Uitkomsten* De observatietijd van deelnemers zal worden gecensureerd op het tijdstip van de eerste gebeurtenis van de uitkomst van belang, overlijden (indien niet de uitkomst van belang), of 30 dagen na de indexdatum, wat zich het eerst voordoet.

De primaire uitkomst is een 30-dagen samengestelde uitkomst van ziekenhuisopname om welke reden dan ook, spoedeisende hulpbezoek om welke reden dan ook en mortaliteit om welke reden dan ook.

Secundaire uitkomsten zullen omvatten: Componenten van de primaire samengestelde uitkomst: 30-dagen ziekenhuisopname om welke reden dan ook, spoedeisende hulpbezoek om welke reden dan ook, ziekenhuisopname of spoedeisende hulpbezoek om welke reden dan ook, en mortaliteit om welke reden dan ook, elk afzonderlijk onderzocht.

30-dagen samengestelde uitkomst van een ziekenhuisontmoeting (ziekenhuisopname of spoedeisende hulpbezoek) met fragiliteitsfractuur (heup, femur, humerus, pols/onderarm, bekken en wervelkolom), vallen, hypotensie of syncope.

30-dagen ziekenhuisontmoeting (ziekenhuisopname of spoedeisende hulpbezoek) samengesteld uit atriumfibrilleren/-flutter, ventriculaire aritmie/plotselinge hartdood en andere aritmie (inclusief pacemakerimplantatie, hartkloppingen, niet-gespecificeerde tachycardie, atrioventriculair blok, supraventriculaire tachycardie, andere geleidingsstoornissen, implanteerbare cardioverter-defibrillator).

30-dagen samengestelde uitkomst van een ziekenhuisontmoeting (ziekenhuisopname of spoedeisende hulpbezoek) met delirium of encefalopathie (desoriëntatie, voorbijgaande verandering van bewustzijn en andere niet-gespecificeerde symptomen en tekenen met betrekking tot cognitieve functie) of ziekenhuisopname met ontvangst van een urgente computertomografiescan van het hoofd.

*Statistisch analyseplan* Categorische variabelen zullen worden samengevat als frequenties en proporties, terwijl continue variabelen zullen worden samengevat als gemiddelden met standaarddeviaties (SD) of medianen met interkwartielbereiken (IQR), indien van toepassing.

Baselinekenmerken zullen worden vergeleken tussen de hoge-dosis (>75-150 mg/dag) en de lage-dosis (25-75 mg/dag) groepen met behulp van gestandaardiseerde gemiddelde verschillen (SMD's), waarbij een absolute SMD groter dan 10% wordt beschouwd als indicatief voor een betekenisvolle onbalans.

Balanceren van vergelijkingsgroep: De onderzoekers zullen inverse probability of treatment weighting (IPTW) op de propensity score gebruiken om baselinekenmerken te balanceren tussen de hoge-dosis (>75-150 mg/dag) en lage-dosis (25-75 mg/dag) groepen, inclusief bekende voorspellers van trazodongebruik.

Propensity scores zullen worden gegenereerd met behulp van een multivariabele logistische regressiemodel met alle baselinekenmerken.

Average treatment effect in the treated (ATT) gewichten zullen worden gebruikt, waarbij patiënten in de lage-dosisgroep gewichten zullen krijgen toegewezen berekend als (propensity score / [1 - propensity score]) en patiënten in de hoge-dosisgroep een gewicht van 1 zullen ontvangen. Deze methode zal een gewogen pseudo-steekproef van patiënten in de referentiegroep produceren, d.w.z. lage-dosis trazodon met een vergelijkbare verdeling van gemeten baselinekenmerken als de hoge-dosis trazodongroep. Baselinekenmerken zullen worden vergeleken tussen groepen met behulp van gestandaardiseerde verschillen in zowel ongeweighte als gewogen steekproeven.

Regressieanalyse: Om de primaire uitkomst samengestelde maat van ziekenhuisopname om welke reden dan ook, spoedeisende hulpbezoek om welke reden dan ook, of mortaliteit om welke reden dan ook te evalueren, zullen de onderzoekers een gemodificeerde Poisson-regressieanalyse toepassen om het risicoratio (95% BI) te schatten en binomiale regressie om het risicoverschil (95% BI) te schatten met behulp van het gewogen cohort, met de lage-dosis trazodongroep als referentie.

Secundaire analyses:

De onderzoekers zullen onafhankelijke tests uitvoeren voor alle secundaire uitkomsten zonder aanpassing voor meervoudige vergelijkingen. Elke test zal onafhankelijk worden uitgevoerd en gerapporteerd. In overeenstemming met best practices zal de primaire uitkomst worden gepresenteerd met zijn P-waarde, en de onderzoekers zullen alle secundaire uitkomsten rapporteren met puntschatters en 95% betrouwbaarheidsintervallen.

Secundaire analyses:

De onderzoekers zullen onafhankelijke tests uitvoeren voor alle secundaire uitkomsten zonder aanpassing voor meervoudige vergelijkingen. Elke test zal onafhankelijk worden uitgevoerd en gerapporteerd. In overeenstemming met best practices zal de primaire uitkomst worden gepresenteerd met zijn P-waarde, en de onderzoekers zullen alle secundaire uitkomsten rapporteren met puntschatters en 95% betrouwbaarheidsintervallen.

Aanvullende analyses: De onderzoekers zijn van plan zes aanvullende analyses uit te voeren.

1. Effectmaatmodificatie (EMM):

   Voor EMM zullen de onderzoekers ons cohort uitbreiden naar alle eGFR-niveaus en ze categoriseren in drie groepen: eGFR ≥60, 45-<60, en <45 mL/min/1,73 m². Baselinekenmerken tussen hoge-dosis (>75-150 mg/dag) en lage-dosis (25-75 mg/dag) trazodongroepen zullen worden beoordeeld met behulp van gestandaardiseerde verschillen voor alle nierfunctiecategorieën gecombineerd en vervolgens binnen elk van de drie eGFR-categorieën (≥60, 45-<60, en <45 mL/min/1,73 m²).

   Om baselinekenmerken verder te balanceren tussen hoge-dosis en lage-dosis trazodongroepen, zullen de onderzoekers de IPTW-methode (beschreven hierboven) toepassen, gebaseerd op propensity scores voor alle eGFR-categorieën gecombineerd en binnen elk van de drie eGFR-categorieën.

   EMM op de absolute schaal voor de primaire samengestelde uitkomst (30-dagen samengestelde uitkomst van ziekenhuisopname om welke reden dan ook, spoedeisende hulpbezoek om welke reden dan ook, of mortaliteit om welke reden dan ook) zal worden onderzocht over drie baseline eGFR-categorieën.

   EMM zal worden beoordeeld op zowel de additieve als multiplicatieve schaal.

   Voor additieve interactie zullen de onderzoekers binomiale regressie met een identity link gebruiken om risicoverschillen te schatten, inclusief een interactieterm tussen lage-dosis en hoge-dosis trazodongroepen en eGFR-strata.

   Voor multiplicatieve interactie zullen de onderzoekers gemodificeerde Poisson-regressieanalyse gebruiken om risicoratio's te schatten, inclusief een interactieterm tussen lage-dosis en hoge-dosis trazodongroepen en eGFR-strata.

2. Onze interesse in het onderzoeken van de veiligheid van trazodon bij ouderen met een lage nierfunctie is afgeleid van high-throughput computing-analyse waarin de onderzoekers 700+ populatiegebaseerde, nieuwe-gebruiker cohortstudies uitvoerden, elk vergelijkend 74 acute (30-dagen) uitkomsten over strata van nierfunctie (PMID: 38186562). In deze analyse werd trazodon vergeleken met niet-gebruikers; de onderzoekers vonden tekenen van schade, wat ons aanzette tot de huidige studie. High-throughput analyse werd uitgevoerd met gebruik van Ontariogegevens van 1 januari 2008 tot 1 maart 2020. Om resultaten te bevestigen, wanneer er geen overlap is, zullen de onderzoekers onze analyse uitvoeren waarbij het cohort wordt beperkt tot na 1 maart 2020.

   Onderzoeken of de associatie tussen hoge-dosis (>75-150 mg/dag) versus lage-dosis (25-75 mg/dag) trazodon en de primaire uitkomst verschillend (gemodificeerd) is in 2 periode-categorieën (de periode voor de einddatum van de high-throughput computing, en de periode na de einddatum van de high-throughput computing).

   De onderzoekers zullen analyse uitvoeren beperkt tot de niet-overlappende periode, d.w.z. na 1 maart 2020.

3. Bereken de hazard ratio voor alle uitkomsten binnen 30 dagen, illustrerend het effect van de interventie op elke uitkomst over tijd. De onderzoekers verwachten hazard ratio-resultaten vergelijkbaar met risicoratio's. Hoewel het verschil tussen hazard ratio's en risicoratio's minimaal kan zijn over een korte follow-upperiode, biedt de hazard ratio extra inzicht door rekening te houden met tijd-tot-gebeurtenisanalyse.
4. Vergelijk trazodongebruikers (lage-dosis en hoge-dosis afzonderlijk) met niet-gebruikers van trazodon om de omvang en richting van het risico waargenomen in de dosisvergelijkinganalyse in context te plaatsen. Deze analyse zal een nieuwe-gebruiker ontwerp volgen en propensity score weging toepassen om baselinekenmerken te balanceren tussen trazodongebruikers en niet-gebruikers.
5. De onderzoekers zullen E-waarde-analyses uitvoeren om de minimale associatiestrekte te bepalen die een niet-gemeten confounder nodig zou hebben met zowel het voorgeschreven geneesmiddel als de uitkomst van belang (terwijl wordt gecorrigeerd voor gemeten covariaten) om de waargenomen associatie te elimineren.
6. Onder patiënten met een lage nierfunctie (eGFR <45 mL/min/1,73 m²), zullen de onderzoekers vooraf gespecificeerde subgroepanalyses uitvoeren om te onderzoeken of de associatie tussen hoge-dosis (>75-150 mg/dag) versus lage-dosis (25-75 mg/dag) trazodon en de primaire 30-dagen samengestelde uitkomst verschilt over klinisch relevante subgroepen. Subgroepen zullen worden gedefinieerd door baseline eGFR-categorie (<45-30 en <30 mL/min/1,73 m²), baseline opioïdegebruik, baseline benzodiazepinegebruik, verblijf in langdurige zorg, depressie en dementie. Effectmaatmodificatie zal worden beoordeeld op zowel de additieve als multiplicatieve schaal met behulp van interactietermen in gewogen regressiemodellen.

*Combineren van uitkomstresultaten uit Ontario en Alberta* Deze aanpak zal alleen worden gebruikt als de onderzoekers doorgaan met het uitvoeren van de analyse in Alberta. Privacy-beschermende methoden: De onderzoekers zijn van plan een privacy-beschermende Cox-gebaseerde aanpak te gebruiken voor het schatten van risicoratio's voor multistite-studies waarbij gegevens op individueel niveau niet kunnen worden gedeeld vanwege privacybeperkingen beschreven door Shu et al. (2025). De voorgestelde methode vereist slechts een enkele overdracht van samenvattingsniveau-outputs van elke provincie naar het onderzoeksteam. Het produceert resultaten identiek aan die van een corresponderende log-binomiale regressie met gecombineerde gegevens op individueel niveau. De methode werd ontwikkeld door het risicosettabelbenadering voor overlevingsuitkomsten aan te passen, waarbij gestratificeerde provinciespecifieke baselinerisico's worden aangenomen, en het mogelijk maakt dat confoundingmitigatiestrategieën zoals propensity score matching of weging individueel in elke provincie worden uitgevoerd. Elke provincie zal onafhankelijk deze samenvattingsstabellen berekenen met behulp van zijn gegevens op individueel niveau. De samenvattingsniveau risicosettabellen gegenereerd in Alberta zullen worden gedeeld in een enkele gegevensoverdracht naar de analist van de coördinerende site, waar ze zullen worden gebruikt om de gecombineerde risicoratio's en 95% betrouwbaarheidsintervallen te schatten. Dit zal een robuuste en consistente analyse mogelijk maken terwijl gegevensprivacy wordt behouden en aan regelgevende naleving wordt voldaan. Om te voldoen aan privacyvoorschriften voor het minimaliseren van de kans op identificatie van enig individu, worden in alle manuscripten aantallen individuen onderdrukt in het geval van 5 of minder deelnemers (gerapporteerd als ≤5). Alle teamleden zullen alle vereiste gegevensvertrouwelijkheidsovereenkomsten en gegevensgebruiksovereenkomsten ondertekenen.