Trazodon i ryzyko poważnych zdarzeń niepożądanych

*Streszczenie*

Tło:

Trazodon jest trójcyklicznym lekiem przeciwdepresyjnym z grupy triazolopirydyn, sklasyfikowanym jako antagonista i inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny. Antagonizuje receptory serotoninowe 5-HT2A i 5-HT2C, słabo hamuje wychwyt zwrotny serotoniny, a także antagonizuje receptory α-1-adrenergiczne i histaminergiczne. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła trazodon do leczenia dużej depresji, a lek jest powszechnie przepisywany poza wskazaniami rejestracyjnymi na bezsenność, szczególnie u osób starszych.

Trazodon jest metabolizowany w wątrobie i wydalany przez nerki jako nieaktywny metabolit. U pacjentów z obniżoną czynnością nerek, zwłaszcza u osób starszych, trazodon może się kumulować i zwiększać ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń niepożądanych.

Najczęstszym miernikiem oceny czynności nerek w rutynowej opiece klinicznej jest szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR), wyrażany w raportach laboratoryjnych jako ml/min/1,73 m2. Prawidłowy eGFR wynosi >90 ml/min/1,73 m2, a wartość <45 ml/min/1,73 m2 jest uważana za niską.

Podręczniki leczenia, monografie produktów leczniczych i inne standardowe źródła nie podają zaleceń dotyczących dawkowania dobowej trazodonu u pacjentów z obniżoną czynnością nerek. W efekcie trazodon jest często rozpoczynany od standardowych dawek w tej populacji. Jednak trazodon nie był dobrze zbadany u pacjentów z obniżoną czynnością nerek.

Badacze zamierzają przeprowadzić populacyjne badanie kohortowe wśród osób starszych z obniżoną czynnością nerek w Ontario, porównując ryzyko poważnych zdarzeń niepożądanych u osób rozpoczynających wyższą (>75-150 mg/dobę) dawkę versus niższą (25-75 mg/dobę) dawkę trazodonu w warunkach ambulatoryjnych.

Metody:

W tym populacyjnym retrospektywnym badaniu kohortowym, uprawnieni uczestnicy będą obejmować osoby starsze (≥66 lat) z eGFR <45 ml/min/1,73 m² (nieotrzymujące dializ lub bez historii przeszczepu nerki) z Ontario, którym wypisano nową receptę ambulatoryjną na doustny trazodon (25-150 mg/dobę) z zapasem leku na ≥5 dni. W Ontario rekrutacja będzie odbywać się między 1 stycznia 2008 r. a 1 marca 2025 r. Na podstawie przepisanej dawki dobowej osoby zostaną podzielone na dwie grupy: niskodawkową (25-75 mg/dobę) i wysokodawkową (>75-150 mg/dobę). Ważenie wynikające z wyniku skłonności (propensity score weighting) zostanie użyte, aby zapewnić, że obie grupy są dobrze zrównoważone pod względem kompleksowego zestawu zmierzonych cech wyjściowych.

Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie 30-dniowy złożony punkt końcowy obejmujący hospitalizację z jakiejkolwiek przyczyny, wizytę na oddziale ratunkowym i śmiertelność.

*Tło* Trazodon jest powszechnie stosowany w leczeniu bezsenności u osób starszych z obniżoną czynnością nerek, w zmiennych dawkach dobowych od 25 do 150 mg/dobę. Poważne zdarzenia niepożądane związane z trazodonem zgłaszane w pojedynczych opisach przypadków obejmują zatrzymanie oddechu, śpiączkę, zaburzenia rytmu serca, niedociśnienie, majaczenie i objawy pozapiramidowe. Ogólnie rzecz biorąc, dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania trazodonu u pacjentów z obniżoną czynnością nerek są bardzo ograniczone, co podkreśla potrzebę populacyjnego badania bezpieczeństwa leków w celu oceny jego profilu bezpieczeństwa w realnych warunkach w tej populacji i lepszego informowania o opiece nad pacjentami.

Zrozumienie ryzyka związanego z rozpoczynaniem wyższych versus niższych dawek trazodonu u osób starszych z obniżoną czynnością nerek może posłużyć do kierowania bezpiecznym przepisywaniem leku i lepszych wyników w tej populacji.

*Cele* Czy istnieje wyższe 30-dniowe ryzyko złożonego punktu końcowego obejmującego hospitalizację z jakiejkolwiek przyczyny, wizytę na oddziale ratunkowym z jakiejkolwiek przyczyny lub śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny wśród osób starszych z obniżoną czynnością nerek (eGFR <45 ml/min na 1,73 m2, ale nieotrzymujących dializ lub bez historii przeszczepu nerki), które rozpoczynają wysoką dawkę (>75-150 mg/dobę) versus niską dawkę (25-75 mg/dobę) trazodonu w warunkach ambulatoryjnych?

*Projekt badania i miejsce* Badacze proponują populacyjne retrospektywne badanie kohortowe z wykorzystaniem połączonych administracyjnych danych zdrowotnych z Ontario. Jeśli kohorta z Ontario będzie zbyt mała, aby wygenerować wiarygodne szacunki, badacze poszerzą badanie, przeprowadzając analizę z wykorzystaniem danych administracyjnych służby zdrowia z Alberty.

Dane będą pozyskiwane z ICES (ices.on.ca). Oferuje ono bezpieczne, zaszyfrowane dane na poziomie indywidualnym dla mieszkańców Ontario, którzy mają powszechny dostęp do usług szpitalnych i lekarskich w ramach rządowo finansowanego, jednopłatniczego systemu opieki zdrowotnej. Wykorzystanie danych w tym badaniu jest upoważnione na mocy sekcji 45 Ustawy o Ochronie Informacji o Zdrowiu Osobistym Ontario, która nie wymaga przeglądu przez komisję etyki badań. Informacje potrzebne do analizy pierwszorzędowych punktów końcowych są dostępne w określonych bazach danych w systemie ICES: dane dotyczące hospitalizacji z jakiejkolwiek przyczyny są dostępne w Bazie Danych Streszczeń Wypisów Kanadyjskiego Instytutu Informacji o Zdrowiu, wizyt na oddziale ratunkowym w Krajowym Systemie Sprawozdawczości Ambulatoryjnej Opieki Zdrowotnej, a śmiertelności w Bazie Danych Osób Zarejestrowanych.

Jeśli badacze przystąpią do przeprowadzenia badania w Albercie i połączą wyniki z Ontario, dane z Alberty będą dostępne przez Sieć Chorób Nerek Alberty (AKDN), ten zbiór danych kończy się około 2021 r.

Badacze publicznie rejestrują protokół badania i dokumentują opis, projekt i analizę statystyczną przed przeprowadzeniem analiz punktów końcowych. Wyniki tego badania będą raportowane zgodnie z wytycznymi raportowania RECORD.

*Populacja badana* Badacze włączą wszystkie osoby starsze (≥66 lat) z eGFR <45 ml/min na 1,73 m2 (nieotrzymujące dializ lub bez historii przeszczepu nerki), które otrzymały nową receptę ambulatoryjną na doustny trazodon z dawką początkową między 25 a 150 mg/dobę i zapasem leku na ≥5 dni. Data wypisania recepty posłuży jako data indeksowa i zostanie uwzględniona tylko pierwsza kwalifikująca się recepta, aby zapewnić unikalne wejście do kohorty, a każda osoba może wejść do kohorty tylko raz.

*Cechy wyjściowe* Dokumentacja medyczna, pliki spisowe, dokumenty wypisów szpitalnych, dane laboratoryjne i roszczenia lekarskie dostarczą zmiennych wyjściowych, w tym cech demograficznych (takich jak wiek, płeć, obszar wiejski, kwintyl dochodów sąsiedztwa), chorób współistniejących i stosowania leków. Choroby współistniejące i wykorzystanie opieki zdrowotnej w punkcie wyjściowym będą oceniane przy użyciu 5-letnich i 1-letnich okresów wstecz od daty indeksowej. Stosowanie leków w punkcie wyjściowym będzie oceniane w ciągu 120 dni przed datą indeksową.

*Punkty końcowe* Czas obserwacji uczestnika będzie cenzurowany w momencie pierwszego wystąpienia interesującego punktu końcowego, zgonu (jeśli nie jest to interesujący punkt końcowy) lub 30 dni po dacie indeksowej, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest 30-dniowy złożony punkt końcowy obejmujący hospitalizację z jakiejkolwiek przyczyny, wizytę na oddziale ratunkowym z jakiejkolwiek przyczyny i śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny.

Drugorzędowe punkty końcowe będą obejmować Składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego: 30-dniową hospitalizację z jakiejkolwiek przyczyny, wizytę na oddziale ratunkowym z jakiejkolwiek przyczyny, hospitalizację lub wizytę na oddziale ratunkowym z jakiejkolwiek przyczyny oraz śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, każdy badany oddzielnie.

30-dniowy złożony punkt końcowy kontaktu szpitalnego (przyjęcie do szpitala lub wizyta na oddziale ratunkowym) z złamaniem osteoporotycznym (biodro, kość udowa, kość ramienna, nadgarstek/przedramię, miednica i kręgosłup), upadkami, niedociśnieniem lub omdleniem.

30-dniowy kontakt szpitalny (przyjęcie do szpitala lub wizyta na oddziale ratunkowym) – złożony punkt końcowy obejmujący migotanie/trzepotanie przedsionków, arytmię komorową/nagły zgon sercowy i inne zaburzenia rytmu (w tym wszczepienie rozrusznika serca, kołatanie serca, tachykardia nieokreślona, blok przedsionkowo-komorowy, częstoskurcz nadkomorowy, inne zaburzenia przewodzenia, wszczepialny kardiowerter-defibrylator).

30-dniowy złożony punkt końcowy kontaktu szpitalnego (przyjęcie do szpitala lub wizyta na oddziale ratunkowym) z majaczeniem lub encefalopatią (dezorientacja, przejściowe zaburzenie świadomości i inne nieokreślone objawy i oznaki dotyczące funkcji poznawczych) lub przyjęcie do szpitala z wykonaniem pilnej tomografii komputerowej głowy.

*Plan analizy statystycznej* Zmienne kategorialne zostaną podsumowane jako częstości i proporcje, podczas gdy zmienne ciągłe zostaną podsumowane jako średnie z odchyleniami standardowymi (SD) lub mediany z zakresami międzykwartylowymi (IQR), w zależności od przypadku.

Cechy wyjściowe będą porównywane między grupą wysokodawkową (>75-150 mg/dobę) a grupą niskodawkową (25-75 mg/dobę) przy użyciu standaryzowanych różnic średnich (SMD), przy czym bezwzględna SMD większa niż 10% będzie uznawana za wskazującą na znaczącą nierównowagę.

Równoważenie grupy porównawczej: Badacze użyją ważenia odwrotnego prawdopodobieństwa leczenia (IPTW) na podstawie wyniku skłonności (propensity score), aby zrównoważyć cechy wyjściowe między grupą wysokodawkową (>75-150 mg/dobę) a grupą niskodawkową (25-75 mg/dobę), w tym znanych predyktorów stosowania trazodonu.

Wyniki skłonności (propensity scores) zostaną wygenerowane przy użyciu wielozmiennego modelu regresji logistycznej ze wszystkimi cechami wyjściowymi.

Zostaną użyte wagi średniego efektu leczenia u leczonych (ATT), gdzie pacjentom w grupie niskodawkowej zostaną przypisane wagi obliczone jako (wynik skłonności / [1 - wynik skłonności]), a pacjenci w grupie wysokodawkowej otrzymają wagę 1. Ta metoda wyprodukuje ważoną pseudo-próbkę pacjentów w grupie odniesienia, tj. niskodawkowej trazodonu, o podobnym rozkładzie zmierzonych cech wyjściowych jak grupa wysokodawkowa trazodonu. Cechy wyjściowe będą porównywane między grupami przy użyciu standaryzowanych różnic zarówno w nieważonych, jak i ważonych próbkach.

Analiza regresji: Aby ocenić pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmujący hospitalizację z jakiejkolwiek przyczyny, wizytę na oddziale ratunkowym z jakiejkolwiek przyczyny lub śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, badacze zastosują zmodyfikowaną analizę regresji Poissona w celu oszacowania względnego ryzyka (95% CI) i regresję dwumianową w celu oszacowania różnicy ryzyka (95% CI) przy użyciu ważonej kohorty, z grupą niskodawkową trazodonu jako grupą odniesienia.

Analizy drugorzędowe:

Badacze przeprowadzą niezależne testowanie dla wszystkich drugorzędowych punktów końcowych bez korekty dla wielokrotnych porównań. Każdy test zostanie wykonany i zgłoszony niezależnie. Zgodnie z najlepszymi praktykami, pierwszorzędowy punkt końcowy zostanie przedstawiony wraz z jego wartością P, a badacze zgłoszą wszystkie drugorzędowe punkty końcowe przy użyciu estymatorów punktowych z 95% przedziałami ufności.

Analizy drugorzędowe:

Badacze przeprowadzą niezależne testowanie dla wszystkich drugorzędowych punktów końcowych bez korekty dla wielokrotnych porównań. Każdy test zostanie wykonany i zgłoszony niezależnie. Zgodnie z najlepszymi praktykami, pierwszorzędowy punkt końcowy zostanie przedstawiony wraz z jego wartością P, a badacze zgłoszą wszystkie drugorzędowe punkty końcowe przy użyciu estymatorów punktowych z 95% przedziałami ufności.

Dodatkowe analizy: Badacze planują przeprowadzić sześć dodatkowych analiz.

1. Modyfikacja miary efektu (EMM):

   W przypadku EMM badacze poszerzą naszą kohortę o wszystkie poziomy eGFR i skategoryzują je na trzy grupy: eGFR ≥60, 45-<60 i <45 ml/min/1,73 m2. Cechy wyjściowe między grupami wysokodawkową (>75-150 mg/dobę) i niskodawkową (25-75 mg/dobę) trazodonu będą oceniane przy użyciu standaryzowanych różnic dla wszystkich kategorii czynności nerek łącznie, a następnie w każdej z trzech kategorii eGFR (≥60, 45-<60 i <45 ml/min/1,73 m²).

   Aby dalej zrównoważyć cechy wyjściowe między grupami wysokodawkową i niskodawkową trazodonu, badacze zastosują metodę IPTW (opisana powyżej) na podstawie wyników skłonności dla wszystkich kategorii eGFR łącznie i w każdej z trzech kategorii eGFR.

   Modyfikacja miary efektu na skali absolutnej dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (30-dniowy złożony punkt końcowy obejmujący hospitalizację z jakiejkolwiek przyczyny, wizytę na oddziale ratunkowym z jakiejkolwiek przyczyny lub śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny) będzie badana w trzech kategoriach wyjściowego eGFR.

   Modyfikacja miary efektu będzie oceniana zarówno na skali addytywnej, jak i multiplikatywnej.

   Dla interakcji addytywnej badacze użyją regresji dwumianowej z łączem tożsamościowym do oszacowania różnic ryzyka, włączając człon interakcji między grupami niskodawkową i wysokodawkową trazodonu a warstwami eGFR.

   Dla interakcji multiplikatywnej badacze użyją zmodyfikowanej analizy regresji Poissona do oszacowania względnych ryzyk, włączając człon interakcji między grupami niskodawkową i wysokodawkową trazodonu a warstwami eGFR.

2. Nasze zainteresowanie zbadaniem bezpieczeństwa trazodonu u osób starszych z obniżoną czynnością nerek wynika z analizy wysokowydajnych obliczeń, w której badacze przeprowadzili 700+ populacyjnych badań kohortowych nowych użytkowników, każde porównujące 74 ostre (30-dniowe) punkty końcowe w warstwach czynności nerek (PMID: 38186562). W tej analizie trazodon był porównywany z nieużytkownikami; badacze znaleźli oznaki szkody, co skłoniło nas do podjęcia obecnego badania. Analiza wysokowydajna została przeprowadzona przy użyciu danych z Ontario od 1 stycznia 2008 r. do 1 marca 2020 r. Aby potwierdzić wyniki, gdy nie ma nakładania się, badacze przeprowadzą naszą analizę ograniczając kohortę po 1 marca 2020 r.

   Zbadanie, czy związek między wysoką dawką (>75-150 mg/dobę) versus niską dawką (25-75 mg/dobę) trazodonu a pierwszorzędowym punktem końcowym jest różny (zmodyfikowany) w 2 kategoriach okresów (okres przed datą końcową wysokowydajnych obliczeń i okres po dacie końcowej wysokowydajnych obliczeń).

   Badacze wykonają analizę ograniczoną do okresu bez nakładania się, tj. po 1 marca 2020 r.

3. Obliczenie hazard ratio dla wszystkich punktów końcowych w ciągu 30 dni, ilustrujące wpływ interwencji na każdy punkt końcowy w czasie. Badacze spodziewają się wyników hazard ratio podobnych do względnych ryzyk. Chociaż różnica między hazard ratio a względnym ryzykiem może być minimalna w krótkim okresie obserwacji, hazard ratio oferuje dodatkowy wgląd, uwzględniając analizę czasu do zdarzenia.
4. Porównanie użytkowników trazodonu (niskodawkowych i wysokodawkowych oddzielnie) z nieużytkownikami trazodonu w celu skontekstualizowania wielkości i kierunku ryzyka obserwowanego w analizie porównawczej dawek. Ta analiza będzie zgodna z projektem nowego użytkownika i zastosuje ważenie wynikające z wyniku skłonności (propensity score weighting), aby zrównoważyć cechy wyjściowe między użytkownikami trazodonu a nieużytkownikami.
5. Badacze przeprowadzą analizy wartości E (E-value) w celu określenia minimalnej siły związku, jaką niemierzony czynnik zakłócający musiałby mieć zarówno z lekiem na receptę, jak i z interesującym punktem końcowym (przy jednoczesnym dostosowaniu do zmierzonych zmiennych towarzyszących), aby wyeliminować obserwowany związek.
6. Wśród pacjentów z obniżoną czynnością nerek (eGFR <45 ml/min/1,73 m²) badacze przeprowadzą wcześniej określone analizy podgrup, aby zbadać, czy związek między wysoką dawką (>75-150 mg/dobę) versus niską dawką (25-75 mg/dobę) trazodonu a pierwszorzędowym 30-dniowym złożonym punktem końcowym różni się w klinicznie istotnych podgrupach. Podgrupy będą definiowane na podstawie kategorii wyjściowego eGFR (<45-30 i <30 ml/min/1,73 m²), wyjściowego stosowania opioidów, wyjściowego stosowania benzodiazepin, zamieszkania w domu opieki długoterminowej, depresji i otępienia. Modyfikacja miary efektu będzie oceniana zarówno na skali addytywnej, jak i multiplikatywnej przy użyciu członów interakcji w ważonych modelach regresji.

*Łączenie wyników punktów końcowych z Ontario i Alberty* To podejście będzie użyte tylko wtedy, gdy badacze przystąpią do przeprowadzenia analizy w Albercie. Metody zachowania prywatności: Badacze planują użyć podejścia opartego na modelu Coxa zachowującego prywatność do szacowania względnych ryzyk dla badań wieloośrodkowych, w których dane na poziomie indywidualnym nie mogą być udostępniane ze względu na ograniczenia prywatności opisane przez Shu i in. (2025). Proponowana metoda wymaga tylko jednorazowego transferu podsumowań na poziomie ogólnym z każdej prowincji do zespołu badawczego. Daje ona wyniki identyczne z tymi z odpowiadającej regresji log-dwumianowej z połączonymi danymi na poziomie indywidualnym. Metoda została opracowana przez adaptację podejścia tabeli zbiorów ryzyka dla punktów końcowych przeżycia, przy założeniu stratyfikowanych prowincjonalnych specyficznych ryzyk podstawowych i umożliwiając zastosowanie strategii łagodzenia zakłóceń, takich jak dopasowanie lub ważenie wynikające z wyniku skłonności (propensity score), do wykonania indywidualnie w każdej prowincji. Każda prowincja niezależnie obliczy te tabele podsumowujące przy użyciu swoich danych na poziomie indywidualnym. Tabele zbiorów ryzyka na poziomie podsumowującym wygenerowane w Albercie zostaną udostępnione w jednorazowym transferze danych analitykowi w miejscu koordynującym, gdzie zostaną użyte do oszacowania połączonych względnych ryzyk i 95% przedziałów ufności. Umożliwi to solidną i spójną analizę przy jednoczesnym zachowaniu prywatności danych i przestrzeganiu zgodności regulacyjnej. Aby dostosować się do przepisów dotyczących prywatności w celu zminimalizowania szansy identyfikacji jakiejkolwiek osoby, we wszystkich manuskryptach liczby osób są ukrywane w przypadku 5 lub mniej uczestników (zgłaszane jako ≤5). Wszyscy członkowie zespołu podpiszą wszelkie wymagane umowy poufności danych i wykorzystania danych.