Trazodona y el riesgo de eventos adversos graves

*Resumen*

Antecedentes:

La trazodona es un antidepresivo triazolopiridina clasificado como antagonista e inhibidor de la recaptación de serotonina. Antagoniza los receptores de serotonina 5-HT2A y 5-HT2C, inhibe débilmente la recaptación de serotonina y también antagoniza los receptores α-1-adrenérgicos e histaminérgicos. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. ha aprobado la trazodona para el tratamiento del trastorno depresivo mayor y comúnmente se prescribe fuera de indicación para el insomnio, especialmente en adultos mayores.

La trazodona es metabolizada por el hígado y excretada por los riñones como metabolito inactivo. En pacientes con función renal baja, especialmente adultos mayores, la trazodona puede acumularse y aumentar el riesgo de desarrollar eventos adversos graves.

La medida más común para evaluar la función renal en la atención clínica rutinaria es la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe), expresada en los informes de laboratorio como mL/min/1.73 m². Una TFGe normal es >90 mL/min/1.73 m², y un valor <45 mL/min/1.73 m² se considera bajo.

Las referencias de prescripción, monografías de producto y otras fuentes estándar no proporcionan recomendaciones de dosis diaria para trazodona en pacientes con función renal baja. Como resultado, la trazodona a menudo se inicia a dosis estándar en esta población. Sin embargo, la trazodona no ha sido bien estudiada en pacientes con función renal baja.

Los investigadores tienen como objetivo realizar un estudio de cohorte basado en población entre adultos mayores con función renal baja en Ontario, comparando el riesgo de eventos adversos graves entre aquellos que inician una dosis más alta (>75-150 mg/día) versus una dosis más baja (25-75 mg/día) de trazodona en el ámbito ambulatorio.

Métodos:

En este estudio de cohorte retrospectivo basado en población, los participantes elegibles incluirán adultos mayores (≥66 años) con TFGe <45 mL/min/1.73 m² (que no reciben diálisis o tienen antecedentes de trasplante renal) de Ontario a quienes se dispensó una nueva prescripción ambulatoria de trazodona oral (25-150 mg/día) con un suministro de ≥5 días. En Ontario, la acumulación ocurrirá entre el 1 de enero de 2008 y el 1 de marzo de 2025. Según la dosis diaria prescrita, los individuos se dividirán en dos grupos: dosis baja (25-75 mg/día) y dosis alta (>75-150 mg/día). Se utilizará ponderación por puntaje de propensión para asegurar que ambos grupos estén bien equilibrados en un conjunto integral de características basales medidas.

El resultado primario será un compuesto de 30 días de hospitalización por cualquier causa, visita al departamento de emergencias y mortalidad.

*Antecedentes* La trazodona se usa comúnmente para el manejo del insomnio en adultos mayores con función renal baja, a dosis diarias variables que van de 25 a 150 mg/día. Los eventos adversos graves relacionados con trazodona reportados en informes de casos de pacientes individuales incluyen paro respiratorio, coma, arritmias, hipotensión, delirio y síntomas extrapiramidales. En general, los datos de seguridad para trazodona en pacientes con función renal baja son muy limitados, destacando la necesidad de un estudio de seguridad farmacológica basado en población para evaluar su perfil de seguridad en el mundo real en esta población e informar una mejor atención al paciente.

Comprender los riesgos de iniciar dosis más altas versus más bajas de trazodona en adultos mayores con función renal baja puede usarse para guiar una prescripción segura y mejores resultados en esta población.

*Objetivos* ¿Existe un mayor riesgo a 30 días de un resultado compuesto de hospitalización por cualquier causa, o visita de emergencia por cualquier causa, o mortalidad por cualquier causa entre adultos mayores con función renal baja (una TFGe <45 mL/min por 1.73 m² pero que no reciben diálisis o tienen antecedentes de trasplante renal) que inician una dosis alta (>75-150 mg/día) versus una dosis baja (25-75 mg/día) de trazodona en el ámbito ambulatorio?

*Diseño y entorno del estudio* Los investigadores proponen un estudio de cohorte retrospectivo basado en población utilizando datos administrativos de salud vinculados de Ontario. Si la cohorte de Ontario es pequeña para generar estimaciones confiables, los investigadores aumentarán el estudio realizando un análisis utilizando datos administrativos de salud de Alberta.

Los datos se obtendrán de ICES (ices.on.ca). Ofrece datos individuales seguros y encriptados para residentes de Ontario, todos con acceso universal a servicios hospitalarios y médicos bajo un sistema de salud de pagador único financiado por el gobierno. El uso de datos en este estudio está autorizado bajo la sección 45 de la Ley de Protección de la Información de Salud Personal de Ontario, que no requiere revisión por una junta de ética en investigación. La información necesaria para analizar los resultados primarios está disponible en bases de datos específicas dentro del sistema ICES: los datos sobre hospitalizaciones por cualquier causa están disponibles en la Base de Datos de Resúmenes de Alta del Instituto Canadiense de Información sobre Salud, las visitas de emergencia en el Sistema Nacional de Informes de Atención Ambulatoria y la mortalidad en la Base de Datos de Personas Registradas.

Si los investigadores proceden a realizar el estudio en Alberta y combinan los hallazgos con Ontario, se accederá a los datos de Alberta a través de la Red de Enfermedad Renal de Alberta (AKDN), este conjunto de datos termina en ~ 2021.

Los investigadores están registrando públicamente el protocolo del estudio y documentando la descripción, diseño y análisis estadístico antes de realizar los análisis de resultados. Los resultados de este estudio se informarán adhiriéndose a las pautas de informes RECORD.

*Población de Estudio* Los investigadores incluirán a todos los adultos mayores (≥66 años) con una TFGe <45 mL/min por 1.73 m² (que no reciben diálisis o tienen antecedentes de trasplante renal) que recibieron una nueva prescripción ambulatoria de trazodona oral con una dosis inicial entre 25 y 150 mg/día y un suministro de ≥5 días. La fecha de dispensación de la prescripción servirá como fecha índice, y solo se incluirá la primera prescripción elegible para garantizar una entrada única en la cohorte, y cada individuo puede ingresar a la cohorte solo una vez.

*Características Basales* Los registros de salud, archivos censales, registros de altas hospitalarias, datos de laboratorio y reclamos médicos proporcionarán variables basales, incluidas características demográficas (como edad, sexo, ruralidad, quintil de ingresos del vecindario), comorbilidades y uso de medicamentos. Las comorbilidades basales y la utilización de atención médica se evaluarán utilizando períodos retrospectivos de 5 años y 1 año desde la fecha índice. El uso de medicamentos basales se evaluará dentro de los 120 días previos a la fecha índice.

*Resultados* El tiempo de observación del participante se censurará en el momento de la primera ocurrencia del resultado de interés, muerte (si no es el resultado de interés) o 30 días después de la fecha índice, lo que ocurra primero.

El resultado primario es un resultado compuesto de 30 días de hospitalización por cualquier causa, visita de emergencia por cualquier causa y mortalidad por cualquier causa.

Los resultados secundarios incluirán Componentes del resultado compuesto primario: hospitalización por cualquier causa a 30 días, visita de emergencia por cualquier causa a 30 días, hospitalización o visita de emergencia por cualquier causa a 30 días y mortalidad por cualquier causa a 30 días, cada uno examinado por separado.

Resultado compuesto de 30 días de un encuentro hospitalario (ingreso hospitalario o visita de emergencia) con fractura por fragilidad (cadera, fémur, húmero, muñeca/antebrazo, pelvis y columna vertebral), caídas, hipotensión o síncope.

Encuentro hospitalario de 30 días (ingreso hospitalario o visita de emergencia) compuesto de fibrilación auricular/atermía, arritmia ventricular/muerte cardíaca súbita y otras arritmias (incluyendo inserción de marcapasos, palpitaciones, taquicardia no especificada, bloqueo auriculoventricular, taquicardia supraventricular, otros trastornos de conducción, desfibrilador cardíaco implantable).

Resultado compuesto de 30 días de un encuentro hospitalario (ingreso hospitalario o visita de emergencia) con delirio o encefalopatía (desorientación, alteración transitoria de la conciencia y otros síntomas y signos no especificados que involucran la función cognitiva) o ingreso hospitalario con recepción de una tomografía computarizada urgente de la cabeza.

*Plan de análisis estadístico* Las variables categóricas se resumirán como frecuencias y proporciones, mientras que las variables continuas se resumirán como medias con desviaciones estándar (DE) o medianas con rangos intercuartílicos (RIC), según corresponda.

Las características basales se compararán entre los grupos de dosis alta (>75-150 mg/día) y dosis baja (25-75 mg/día) utilizando diferencias de medias estandarizadas (DME), considerándose una DME absoluta mayor al 10% indicativa de un desequilibrio significativo.

Equilibrio del grupo comparador: Los investigadores utilizarán la ponderación por probabilidad inversa de tratamiento (IPTW) en el puntaje de propensión para equilibrar las características basales entre los grupos de dosis alta (>75-150 mg/día) y dosis baja (25-75 mg/día), incluyendo predictores conocidos del uso de trazodona.

Los puntajes de propensión se generarán utilizando un modelo de regresión logística multivariable con todas las características basales.

Se utilizarán pesos del efecto promedio del tratamiento en los tratados (ATT), donde a los pacientes en el grupo de dosis baja se les asignarán pesos calculados como (puntaje de propensión / [1 - puntaje de propensión]) y los pacientes en el grupo de dosis alta recibirán un peso de 1. Este método producirá una pseudo-muestra ponderada de pacientes en el grupo de referencia, es decir, trazodona a dosis baja con una distribución similar de características basales medidas como el grupo de trazodona a dosis alta. Las características basales se compararán entre grupos utilizando diferencias estandarizadas tanto en muestras no ponderadas como ponderadas.

Análisis de regresión: Para evaluar la medida compuesta del resultado primario de hospitalización por cualquier causa, visita al departamento de emergencias por cualquier causa o mortalidad por cualquier causa, los investigadores aplicarán un análisis de regresión de Poisson modificado para estimar la razón de riesgo (IC 95%) y regresión binomial para estimar la diferencia de riesgo (IC 95%) utilizando la cohorte ponderada, con el grupo de trazodona a dosis baja como referencia.

Análisis secundarios:

Los investigadores realizarán pruebas independientes para todos los resultados secundarios sin ajustar por comparaciones múltiples. Cada prueba se realizará e informará de forma independiente. De acuerdo con las mejores prácticas, el resultado primario se presentará con su valor P, y los investigadores informarán todos los resultados secundarios utilizando estimaciones puntuales con intervalos de confianza del 95%.

Análisis secundarios:

Los investigadores realizarán pruebas independientes para todos los resultados secundarios sin ajustar por comparaciones múltiples. Cada prueba se realizará e informará de forma independiente. De acuerdo con las mejores prácticas, el resultado primario se presentará con su valor P, y los investigadores informarán todos los resultados secundarios utilizando estimaciones puntuales con intervalos de confianza del 95%.

Análisis adicionales: Los investigadores planean realizar seis análisis adicionales.

1. Modificación de la medida de efecto (MME):

   Para MME, los investigadores ampliarán nuestra cohorte a todos los niveles de TFGe y los categorizarán en tres grupos: TFGe ≥60, 45-<60 y <45 mL/min/1.73 m². Las características basales entre los grupos de trazodona a dosis alta (>75-150 mg/día) y dosis baja (25-75 mg/día) se evaluarán utilizando diferencias estandarizadas para todas las categorías de función renal combinadas y luego dentro de cada una de las tres categorías de TFGe (≥60, 45-<60 y <45 mL/min/1.73 m²).

   Para equilibrar aún más las características basales entre los grupos de trazodona a dosis alta y dosis baja, los investigadores aplicarán el método IPTW (descrito anteriormente), basado en puntajes de propensión para todas las categorías de TFGe combinadas y dentro de cada una de las tres categorías de TFGe.

   Se examinará la MME en la escala absoluta para el resultado compuesto primario (resultado compuesto de 30 días de hospitalización por cualquier causa, visita de emergencia por cualquier causa o mortalidad por cualquier causa) a través de tres categorías de TFGe basales.

   La MME se evaluará tanto en escalas aditivas como multiplicativas.

   Para interacción aditiva, los investigadores utilizarán regresión binomial con un enlace de identidad para estimar diferencias de riesgo, incluyendo un término de interacción entre los grupos de trazodona a dosis baja y alta y los estratos de TFGe.

   Para interacción multiplicativa, los investigadores utilizarán análisis de regresión de Poisson modificado para estimar razones de riesgo, incluyendo un término de interacción entre los grupos de trazodona a dosis baja y alta y los estratos de TFGe.

2. Nuestro interés en examinar la seguridad de la trazodona en adultos mayores con función renal baja se deriva de un análisis de computación de alto rendimiento en el que los investigadores ejecutaron más de 700 estudios de cohorte basados en población de nuevos usuarios, cada uno comparando 74 resultados agudos (30 días) a través de estratos de función renal (PMID: 38186562). En este análisis, la trazodona se comparó con no usuarios; los investigadores encontraron señales de daño, lo que nos impulsó a emprender el estudio actual. El análisis de alto rendimiento se ejecutó utilizando datos de Ontario del 1 de enero de 2008 al 1 de marzo de 2020. Para confirmar los resultados, cuando no haya superposición, los investigadores ejecutarán nuestro análisis restringiendo la cohorte después del 1 de marzo de 2020.

   Examinar si la asociación entre trazodona a dosis alta (>75-150 mg/día) versus dosis baja (25-75 mg/día) y el resultado primario es diferente (modificada) en 2 categorías de período (el período antes de la fecha de finalización de la computación de alto rendimiento y el período después de la fecha de finalización de la computación de alto rendimiento).

   Los investigadores realizarán análisis restringido al período sin superposición, es decir, después del 1 de marzo de 2020.

3. Calcular la razón de riesgo para todos los resultados dentro de 30 días, ilustrando el efecto de la intervención en cada resultado a lo largo del tiempo. Los investigadores esperan que los resultados de las razones de riesgo sean similares a las razones de riesgo. Aunque la diferencia entre razones de riesgo y razones de riesgo puede ser mínima en un período de seguimiento corto, la razón de riesgo ofrece información adicional al considerar el análisis de tiempo hasta el evento.
4. Comparar usuarios de trazodona (dosis baja y alta por separado) con no usuarios de trazodona para contextualizar la magnitud y dirección del riesgo observado en el análisis de comparación de dosis. Este análisis seguirá un diseño de nuevo usuario y aplicará ponderación por puntaje de propensión para equilibrar las características basales entre usuarios y no usuarios de trazodona.
5. Los investigadores realizarán análisis de valor-E para determinar la fuerza de asociación mínima que un factor de confusión no medido necesitaría tanto con el medicamento prescrito como con el resultado de interés (mientras se ajusta por covariables medidas) para eliminar la asociación observada.
6. Entre pacientes con función renal baja (TFGe <45 mL/min/1.73 m²), los investigadores realizarán análisis de subgrupos preespecificados para examinar si la asociación entre trazodona a dosis alta (>75-150 mg/día) versus dosis baja (25-75 mg/día) y el resultado compuesto primario a 30 días difiere entre subgrupos clínicamente relevantes. Los subgrupos se definirán por categoría de TFGe basal (<45-30 y <30 mL/min/1.73 m²), uso basal de opioides, uso basal de benzodiazepinas, residencia en hogares de cuidado a largo plazo, depresión y demencia. La modificación de la medida de efecto se evaluará tanto en escalas aditivas como multiplicativas utilizando términos de interacción en modelos de regresión ponderados.

*Combinación de Resultados de Ontario y Alberta* Este enfoque solo se utilizará si los investigadores proceden a realizar el análisis en Alberta. Métodos que preservan la privacidad: Los investigadores planean utilizar un enfoque basado en Cox que preserva la privacidad para estimar razones de riesgo para estudios multisitio donde los datos a nivel individual no pueden compartirse debido a restricciones de privacidad descritas por Shu et al. (2025). El método propuesto requiere solo una transferencia única de resultados a nivel resumen de cada provincia al equipo de investigación. Produce resultados idénticos a los de una regresión log-binomial correspondiente con datos a nivel individual combinados. El método se desarrolló adaptando el enfoque de tabla de conjunto de riesgo para resultados de supervivencia, asumiendo riesgos basales específicos de provincia estratificados y permitiendo que estrategias de mitigación de confusión, como emparejamiento o ponderación por puntaje de propensión, se realicen individualmente en cada provincia. Cada provincia calculará de forma independiente estas tablas resumen utilizando sus datos a nivel individual. Las tablas de conjunto de riesgo a nivel resumen generadas en Alberta se compartirán en una única transferencia de datos al analista del sitio coordinador, donde se utilizarán para estimar las razones de riesgo combinadas y los intervalos de confianza del 95%. Esto permitirá un análisis robusto y consistente mientras se mantiene la privacidad de los datos y se cumple con la normativa. Para cumplir con las regulaciones de privacidad para minimizar la posibilidad de identificación de cualquier individuo, en todos los manuscritos, los números de individuos se suprimen en el caso de 5 o menos participantes (reportados como ≤5). Todos los miembros del equipo firmarán los acuerdos de confidencialidad y uso de datos requeridos.