Trazodon a riziko závažných nežádoucích příhod

*Shrnutí*

Pozadí:

Trazodon je triazolopyridinový antidepresivum klasifikovaný jako antagonista a inhibitor zpětného vychytávání serotoninu. Antagonizuje serotoninové receptory 5-HT2A a 5-HT2C, slabě inhibuje zpětné vychytávání serotoninu a také antagonizuje α-1-adrenergní a histaminergní receptory. Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv schválil trazodon pro léčbu velké depresivní poruchy a běžně je předepisován mimo schválenou indikaci pro nespavost, zejména u starších dospělých.

Trazodon je metabolizován játry a vylučován ledvinami jako neaktivní metabolit. U pacientů se sníženou funkcí ledvin, zejména starších dospělých, se může trazodon hromadit a zvyšovat riziko vzniku závažných nežádoucích příhod.

Nejčastějším měřítkem pro posouzení funkce ledvin v rutinní klinické péči je odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR), vyjádřená v laboratorních zprávách jako ml/min/1,73 m². Normální eGFR je >90 ml/min/1,73 m² a hodnota <45 ml/min/1,73 m² je považována za nízkou.

Předepisovací referenční příručky, souhrny údajů o přípravku a další standardní zdroje neposkytují doporučení pro denní dávky trazodonu u pacientů se sníženou funkcí ledvin. V důsledku toho je trazodon v této populaci často zahajován standardními dávkami. Nicméně, trazodon nebyl u pacientů se sníženou funkcí ledvin dobře studován.

Výzkumníci si kladou za cíl provést populační kohortovou studii mezi staršími dospělými se sníženou funkcí ledvin v Ontariu, srovnávající riziko závažných nežádoucích příhod u těch, kteří zahajují vyšší (>75-150 mg/den) dávku versus nižší (25-75 mg/den) dávku trazodonu v ambulantním prostředí.

Metody:

V této populační retrospektivní kohortové studii budou způsobilí účastníci zahrnovat starší dospělé (≥66 let) s eGFR <45 ml/min/1,73 m² (nepodstupující dialýzu nebo bez anamnézy transplantace ledvin) z Ontaria, kterým byl vydán nový ambulantní předpis na perorální trazodon (25-150 mg/den) s dodávkou na ≥5 dní. V Ontariu bude akruální období mezi 1. lednem 2008 a 1. březnem 2025. Na základě předepsané denní dávky budou jednotlivci rozděleni do dvou skupin: nízká dávka (25-75 mg/den) a vysoká dávka (>75-150 mg/den). Pro zajištění dobré vyváženosti obou skupin na základě komplexního souboru měřených základních charakteristik bude použito vážení pomocí skóre sklonu.

Primárním výsledkem bude 30denní složený ukazatel zahrnující hospitalizaci z jakékoliv příčiny, návštěvu pohotovosti a úmrtnost.

*Pozadí* Trazodon se běžně používá k léčbě nespavosti u starších dospělých se sníženou funkcí ledvin, v různých denních dávkách od 25 do 150 mg/den. Závažné nežádoucí příhody související s trazodonem hlášené v jednotlivých kazuistikách pacientů zahrnují zástavu dechu, kóma, arytmie, hypotenzi, delirium a extrapyramidové příznaky. Celkově jsou bezpečnostní údaje pro trazodon u pacientů se sníženou funkcí ledvin velmi omezené, což zdůrazňuje potřebu populační studie bezpečnosti léčiv k vyhodnocení jeho bezpečnostního profilu v reálné praxi v této populaci a k informování lepší péče o pacienty.

Porozumění rizikům zahájení vyšších versus nižších dávek trazodonu u starších dospělých se sníženou funkcí ledvin může být použito k vedení bezpečného předepisování a lepších výsledků v této populaci.

*Cíle* Existuje vyšší 30denní riziko složeného výsledku zahrnujícího hospitalizaci z jakékoliv příčiny, nebo pohotovostní návštěvu z jakékoliv příčiny, nebo úmrtnost z jakékoliv příčiny mezi staršími dospělými se sníženou funkcí ledvin (eGFR <45 ml/min na 1,73 m², ale nepřijímající dialýzu nebo bez anamnézy transplantace ledvin), kteří zahajují vysokou dávku (>75-150 mg/den) versus nízkou dávku (25-75 mg/den) trazodonu v ambulantním prostředí?

*Design studie a prostředí* Výzkumníci navrhují populační retrospektivní kohortovou studii využívající propojená administrativní zdravotní data z Ontaria. Pokud bude ontarijská kohorta malá pro generování spolehlivých odhadů, výzkumníci studii rozšíří provedením analýzy s využitím administrativních zdravotních dat Alberty.

Data budou čerpána z ICES (ices.on.ca). Poskytuje zabezpečená, šifrovaná data na úrovni jednotlivce pro obyvatele Ontaria, všichni mají univerzální přístup k nemocničním a lékařským službám v rámci vládou financovaného, jednotného systému zdravotní péče. Použití dat v této studii je povoleno podle § 45 zákona Ontaria o ochraně osobních zdravotních informací, který nevyžaduje přezkum etickou komisí pro výzkum. Informace potřebné pro analýzu primárních výsledků jsou dostupné v konkrétních databázích systému ICES: data o hospitalizacích z jakékoliv příčiny jsou dostupná v databázi výpisů z propouštění Kanadského institutu pro zdravotní informace, pohotovostní návštěvy v Národním systému hlášení ambulantní péče a úmrtnost v Registru osob.

Pokud výzkumníci přistoupí k provedení studie v Albertě a kombinaci zjištění s Ontariem, budou data z Alberty přístupná prostřednictvím Alberta Kidney Disease Network (AKDN), tato datová sada končí přibližně v roce 2021.

Výzkumníci veřejně registrují protokol studie a dokumentují popis studie, design a statistickou analýzu před provedením analýz výsledků. Výsledky této studie budou hlášeny v souladu s pokyny RECORD pro hlášení.

*Studijní populace* Výzkumníci zahrnou všechny starší dospělé (≥66 let) s eGFR <45 ml/min na 1,73 m² (nepodstupující dialýzu nebo bez anamnézy transplantace ledvin), kteří obdrželi nový ambulantní předpis na perorální trazodon s počáteční dávkou mezi 25 a 150 mg/den a dodávkou na ≥5 dní. Datum výdeje předpisu bude sloužit jako indexové datum a bude zahrnut pouze první způsobilý předpis, aby bylo zajištěno jedinečné vstupování do kohorty a každý jedinec může vstoupit do kohorty pouze jednou.

*Základní charakteristiky* Zdravotní záznamy, sčítací soubory, záznamy o propuštění z nemocnice, laboratorní data a nároky lékařů poskytnou základní proměnné, včetně demografických charakteristik (jako věk, pohlaví, venkovský charakter, kvintil příjmu sousedství), komorbidit a užívání léků. Základní komorbidity a využívání zdravotní péče budou hodnoceny pomocí 5letých a 1letých retrospektivních období od indexového data. Základní užívání léků bude hodnoceno do 120 dnů před indexovým datem.

*Výsledky* Doba sledování účastníků bude cenzurována v době prvního výskytu sledovaného výsledku, úmrtí (není-li sledovaným výsledkem) nebo 30 dnů po indexovém datu, podle toho, co nastane dříve.

Primárním výsledkem je 30denní složený výsledek zahrnující hospitalizaci z jakékoliv příčiny, pohotovostní návštěvu z jakékoliv příčiny a úmrtnost z jakékoliv příčiny.

Sekundární výsledky budou zahrnovat komponenty primárního složeného výsledku: 30denní hospitalizace z jakékoliv příčiny, pohotovostní návštěva z jakékoliv příčiny, hospitalizace nebo pohotovostní návštěva z jakékoliv příčiny a úmrtnost z jakékoliv příčiny, každý zkoumaný samostatně.

30denní složený výsledek nemocničního setkání (přijetí do nemocnice nebo pohotovostní návštěva) s frakturou z křehkosti (kyčle, stehenní kosti, pažní kosti, zápěstí/předloktí, pánve a páteře), pády, hypotenzí nebo synkopou.

30denní nemocniční setkání (přijetí do nemocnice nebo pohotovostní návštěva) složené z fibrilace síní/flutteru, komorové arytmie/náhlé srdeční smrti a dalších arytmií (včetně implantace kardiostimulátoru, palpitací, nespecifikované tachykardie, atrioventrikulárního bloku, supraventrikulární tachykardie, jiných poruch vedení, implantabilního kardiostimulátoru-defibrilátoru).

30denní složený výsledek nemocničního setkání (přijetí do nemocnice nebo pohotovostní návštěva) s deliriem nebo encefalopatií (dezorientace, přechodná změna vědomí a další nespecifikované příznaky a znaky týkající se kognitivních funkcí) nebo hospitalizace s provedením urgentního CT vyšetření hlavy.

*Plán statistické analýzy* Kategorické proměnné budou shrnuty jako frekvence a proporce, zatímco spojité proměnné budou shrnuty jako průměry se směrodatnými odchylkami (SD) nebo mediány s interkvartilovými rozsahy (IQR), podle vhodnosti.

Základní charakteristiky budou porovnány mezi skupinou s vysokou dávkou (>75-150 mg/den) a skupinou s nízkou dávkou (25-75 mg/den) pomocí standardizovaných středních rozdílů (SMD), přičemž absolutní SMD větší než 10 % bude považováno za indikativní pro významnou nevyváženost.

Vyvažování srovnávací skupiny: Výzkumníci použijí inverzní pravděpodobnost léčebné váhy (IPTW) na skóre sklonu k vyvážení základních charakteristik mezi skupinou s vysokou dávkou (>75-150 mg/den) a skupinou s nízkou dávkou (25-75 mg/den), včetně známých prediktorů užívání trazodonu.

Skóre sklonu budou generována pomocí multivariačního logistického regresního modelu se všemi základními charakteristikami.

Budou použity váhy průměrného léčebného účinku u léčených (ATT), kde pacientům ve skupině s nízkou dávkou budou přiřazeny váhy vypočítané jako (skóre sklonu / [1 - skóre sklonu]) a pacientům ve skupině s vysokou dávkou bude přiřazena váha 1. Tato metoda vytvoří vážený pseudo-vzorek pacientů v referenční skupině, tj. s nízkou dávkou trazodonu s podobným rozložením měřených základních charakteristik jako skupina s vysokou dávkou trazodonu. Základní charakteristiky budou porovnány mezi skupinami pomocí standardizovaných rozdílů v nevážených i vážených vzorcích.

Regresní analýza: Pro vyhodnocení primárního výsledku složeného měřítka hospitalizace z jakékoliv příčiny, pohotovostní návštěvy z jakékoliv příčiny nebo úmrtnosti z jakékoliv příčiny použijí výzkumníci modifikovanou Poissonovu regresní analýzu k odhadu rizikového poměru (95% CI) a binomickou regresi k odhadu rizikového rozdílu (95% CI) s použitím vážené kohorty, se skupinou s nízkou dávkou trazodonu jako referenční.

Sekundární analýzy:

Výzkumníci provedou nezávislé testování všech sekundárních výsledků bez úpravy pro vícenásobná srovnání. Každý test bude proveden a hlášen nezávisle. V souladu s osvědčenými postupy bude primární výsledek prezentován s jeho P-hodnotou a výzkumníci budou hlásit všechny sekundární výsledky pomocí bodových odhadů s 95% intervaly spolehlivosti.

Sekundární analýzy:

Výzkumníci provedou nezávislé testování všech sekundárních výsledků bez úpravy pro vícenásobná srovnání. Každý test bude proveden a hlášen nezávisle. V souladu s osvědčenými postupy bude primární výsledek prezentován s jeho P-hodnotou a výzkumníci budou hlásit všechny sekundární výsledky pomocí bodových odhadů s 95% intervaly spolehlivosti.

Další analýzy: Výzkumníci plánují provést šest dalších analýz.

1. Modifikace účinku (EMM):

   Pro EMM rozšíří výzkumníci naši kohortu na všechny úrovně eGFR a zařadí je do tří skupin: eGFR ≥60, 45-<60 a <45 ml/min/1,73 m². Základní charakteristiky mezi skupinami s vysokou dávkou (>75-150 mg/den) a nízkou dávkou (25-75 mg/den) trazodonu budou hodnoceny pomocí standardizovaných rozdílů pro všechny kategorie renální funkce kombinovaně a poté v každé ze tří kategorií eGFR (≥60, 45-<60 a <45 ml/min/1,73 m²).

   Pro další vyvážení základních charakteristik mezi skupinami s vysokou a nízkou dávkou trazodonu použijí výzkumníci metodu IPTW (popsanou výše), založenou na skóre sklonu pro všechny kategorie eGFR kombinovaně a v každé ze tří kategorií eGFR.

   EMM na absolutní škále pro primární složený výsledek (30denní složený výsledek hospitalizace z jakékoliv příčiny, pohotovostní návštěvy z jakékoliv příčiny nebo úmrtnosti z jakékoliv příčiny) bude zkoumána napříč třemi základními kategoriemi eGFR.

   EMM bude hodnocena na aditivní i multiplikativní škále.

   Pro aditivní interakci použijí výzkumníci binomickou regresi s identitní spojovací funkcí k odhadu rizikových rozdílů, včetně interakčního členu mezi skupinami s nízkou a vysokou dávkou trazodonu a stratami eGFR.

   Pro multiplikativní interakci použijí výzkumníci modifikovanou Poissonovu regresní analýzu k odhadu rizikových poměrů, včetně interakčního členu mezi skupinami s nízkou a vysokou dávkou trazodonu a stratami eGFR.

2. Náš zájem o zkoumání bezpečnosti trazodonu u starších dospělých se sníženou funkcí ledvin vychází z analýzy vysokovýpočetního výpočtu, ve které výzkumníci provedli 700+ populačních kohortových studií nových uživatelů, každá srovnávající 74 akutních (30denních) výsledků napříč stratami funkce ledvin (PMID: 38186562). V této analýze byl trazodon srovnáván s neuživateli; výzkumníci nalezli známky poškození, což je podnítilo k provedení této studie. Analýza vysokovýpočetního výpočtu byla provedena s využitím dat z Ontaria od 1. ledna 2008 do 1. března 2020. Pro potvrzení výsledků, pokud nedojde k překryvu, provedou výzkumníci naši analýzu omezením kohorty po 1. březnu 2020.

   Zkoumání, zda je asociace mezi vysokou dávkou (>75-150 mg/den) versus nízkou dávkou (25-75 mg/den) trazodonu a primárním výsledkem odlišná (modifikovaná) ve 2 kategoriích období (období před datem ukončení vysokovýpočetního výpočtu a období po datu ukončení vysokovýpočetního výpočtu).

   Výzkumníci provedou analýzu omezenou na období bez překryvu, tj. po 1. březnu 2020.

3. Výpočet poměru rizik pro všechny výsledky do 30 dnů, ilustrující vliv intervence na každý výsledek v čase. Výzkumníci očekávají výsledky poměrů rizik podobné rizikovým poměrům. Ačkoliv rozdíl mezi poměry rizik a rizikovými poměry může být v krátkém sledovacím období minimální, poměr rizik poskytuje další pohled zohledněním analýzy času do události.
4. Porovnání uživatelů trazodonu (nízká a vysoká dávka samostatně) s neuživateli trazodonu pro kontextualizaci velikosti a směru rizika pozorovaného v analýze srovnání dávek. Tato analýza bude následovat design nového uživatele a použije vážení skóre sklonu k vyvážení základních charakteristik mezi uživateli a neuživateli trazodonu.
5. Výzkumníci provedou analýzy E-hodnoty k určení minimální síly asociace, kterou by neměný rušivý faktor potřeboval s předepisovaným lékem i sledovaným výsledkem (při úpravě pro měřené kovariáty), aby eliminoval pozorovanou asociaci.
6. Mezi pacienty se sníženou funkcí ledvin (eGFR <45 ml/min/1,73 m²) provedou výzkumníci předem specifikované analýzy podskupin, aby zjistili, zda se asociace mezi vysokou dávkou (>75-150 mg/den) versus nízkou dávkou (25-75 mg/den) trazodonu a primárním 30denním složeným výsledkem liší napříč klinicky relevantními podskupinami. Podskupiny budou definovány podle základní kategorie eGFR (<45-30 a <30 ml/min/1,73 m²), základního užívání opioidů, základního užívání benzodiazepinů, pobytu v zařízení dlouhodobé péče, deprese a demence. Modifikace účinku bude hodnocena na aditivní i multiplikativní škále pomocí interakčních členů ve vážených regresních modelech.

*Kombinace výsledků z Ontaria a Alberty* Tento přístup bude použit pouze pokud výzkumníci přistoupí k provedení analýzy v Albertě. Metody zachovávající soukromí: Výzkumníci plánují použít přístup založený na Coxově modelu zachovávající soukromí pro odhad rizikových poměrů pro víceúčelové studie, kde data na úrovni jednotlivce nemohou být sdílena z důvodu omezení soukromí popsaných Shu et al. (2025). Navrhovaná metoda vyžaduje pouze jediný přenos souhrnných výstupů z každé provincie výzkumnému týmu. Produkuje výsledky identické s odpovídající log-binomiální regresí s kombinovanými daty na úrovni jednotlivce. Metoda byla vyvinuta adaptací přístupu tabulky rizikových souborů pro výsledky přežití, za předpokladu stratifikovaných provinčně specifických základních rizik a umožňující strategie zmírnění záměny, jako je párování nebo vážení skóre sklonu, provedené individuálně v každé provincii. Každá provincie nezávisle vypočítá tyto souhrnné tabulky pomocí svých dat na úrovni jednotlivce. Souhrnné tabulky rizikových souborů generované v Albertě budou sdíleny v jediném přenosu dat analytikovi koordinačního místa, kde budou použity k odhadu kombinovaných rizikových poměrů a 95% intervalů spolehlivosti. To umožní robustní a konzistentní analýzu při zachování ochrany osobních údajů a dodržování regulačních požadavků. Pro dodržení předpisů na ochranu soukromí za účelem minimalizace šance na identifikaci jakéhokoliv jednotlivce budou ve všech rukopisech počty jednotlivců potlačeny v případě 5 nebo méně účastníků (hlášeno jako ≤5). Všichni členové týmu podepíší jakékoli požadované dohody o důvěrnosti dat a použití dat.