Trazodona e o Risco de Eventos Adversos Graves

*Resumo*

Contexto:

A trazodona é um antidepressivo triazolopiridina classificado como antagonista e inibidor da recaptação da serotonina. Antagoniza os recetores de serotonina 5-HT2A e 5-HT2C, inibe fracamente a recaptação da serotonina e também antagoniza os recetores α-1-adrenérgicos e histaminérgicos. A Food and Drug Administration dos EUA aprovou a trazodona para o tratamento do transtorno depressivo maior, e é frequentemente prescrita off-label para insónia, especialmente em idosos.

A trazodona é metabolizada pelo fígado e excretada pelos rins como um metabolito inativo. Em doentes com função renal baixa, especialmente idosos, a trazodona pode acumular-se e aumentar o risco de desenvolver eventos adversos graves.

A medida mais comum para avaliar a função renal nos cuidados clínicos de rotina é a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe), expressa em relatórios laboratoriais como mL/min/1,73 m2. Uma TFGe normal é >90 mL/min/1,73 m2, e um valor <45 mL/min/1,73 m2 é considerado baixo.

Referências de prescrição, monografias de produtos e outras fontes padrão não fornecem recomendações de dose diária para trazodona em doentes com função renal baixa. Como resultado, a trazodona é frequentemente iniciada em doses padrão nesta população. No entanto, a trazodona não foi bem estudada em doentes com função renal baixa.

Os investigadores pretendem realizar um estudo de coorte baseado na população entre idosos com função renal baixa em Ontário, comparando o risco de eventos adversos graves entre aqueles que iniciam uma dose mais alta (>75-150 mg/dia) versus uma dose mais baixa (25-75 mg/dia) de trazodona em contexto ambulatório.

Métodos:

Neste estudo de coorte retrospetivo baseado na população, os participantes elegíveis incluirão idosos (≥66 anos) com TFGe <45 mL/min/1,73 m² (não em diálise ou sem historial de transplante renal) de Ontário que receberam uma nova prescrição ambulatória para trazodona oral (25-150 mg/dia) com um fornecimento de ≥5 dias. Em Ontário, o recrutamento ocorrerá entre 1 de janeiro de 2008 e 1 de março de 2025. Com base na dose diária prescrita, os indivíduos serão divididos em dois grupos: dose baixa (25-75 mg/dia) e dose alta (>75-150 mg/dia). A ponderação da pontuação de propensão será utilizada para garantir que ambos os grupos estejam bem equilibrados num conjunto abrangente de características basais medidas.

O resultado primário será um composto de 30 dias de hospitalização por todas as causas, visita ao serviço de urgência e mortalidade.

*Contexto* A trazodona é comumente utilizada para o tratamento da insónia em idosos com função renal baixa, em doses diárias variáveis entre 25 e 150 mg/dia. Eventos adversos graves relacionados com a trazodona relatados em relatos de casos individuais de doentes incluem paragem respiratória, coma, arritmias, hipotensão, delirium e sintomas extrapiramidais. No geral, os dados de segurança da trazodona em doentes com função renal baixa são muito limitados, destacando a necessidade de um estudo de segurança farmacológica baseado na população para avaliar o seu perfil de segurança no mundo real nesta população e informar melhores cuidados ao doente.

Compreender os riscos de iniciar doses mais altas versus mais baixas de trazodona em idosos com função renal baixa pode ser usado para orientar a prescrição segura e melhores resultados nesta população.

*Objetivos* Existe um risco de 30 dias mais elevado de um resultado composto de hospitalização por todas as causas, ou visita de urgência por todas as causas, ou mortalidade por todas as causas entre idosos com função renal baixa (uma TFGe <45 mL/min por 1,73 m2 mas não em diálise ou sem historial de transplante renal) que iniciam uma dose alta (>75-150 mg/dia) versus uma dose baixa (25-75 mg/dia) de trazodona em contexto ambulatório?

*Desenho e ambiente do estudo* Os investigadores propõem um estudo de coorte retrospetivo baseado na população utilizando dados administrativos de saúde ligados de Ontário. Se a coorte de Ontário for pequena para gerar estimativas fiáveis, os investigadores aumentarão o estudo realizando uma análise utilizando dados administrativos de saúde de Alberta.

Os dados serão provenientes do ICES (ices.on.ca). Oferece dados individuais seguros e encriptados para residentes de Ontário, todos com acesso universal a serviços hospitalares e médicos sob um sistema de saúde de pagador único financiado pelo governo. O uso de dados neste estudo é autorizado sob a secção 45 da Lei de Proteção de Informação de Saúde Pessoal de Ontário, que não requer revisão por um comité de ética de investigação. A informação necessária para analisar os resultados primários está disponível em bases de dados específicas dentro do sistema ICES: dados sobre hospitalizações por todas as causas estão disponíveis na Base de Dados de Resumo de Alta do Instituto Canadiano de Informação de Saúde, visitas de urgência no Sistema Nacional de Relatórios de Cuidados Ambulatórios, e mortalidade na Base de Dados de Pessoas Registadas.

Se os investigadores prosseguirem com a realização do estudo em Alberta e combinarem os resultados com Ontário, os dados de Alberta serão acedidos através da Rede de Doença Renal de Alberta (AKDN), este conjunto de dados termina em ~ 2021.

Os investigadores estão a registar publicamente o protocolo do estudo e a documentar a descrição, desenho e análise estatística do estudo antes de realizar análises de resultados. Os resultados deste estudo serão relatados aderindo às diretrizes de relato RECORD.

*População do Estudo* Os investigadores incluirão todos os idosos (≥66 anos) com uma TFGe <45 mL/min por 1,73 m2 (não em diálise ou sem historial de transplante renal) que receberam uma nova prescrição ambulatória para trazodona oral com uma dose inicial entre 25 e 150 mg/dia e um fornecimento de ≥5 dias. A data de dispensação da prescrição servirá como data índice, e apenas a primeira prescrição elegível será incluída para garantir uma entrada única na coorte, e cada indivíduo pode entrar na coorte apenas uma vez.

*Características Basais* Registos de saúde, ficheiros de censos, registos de alta hospitalar, dados laboratoriais e reclamações de médicos fornecerão variáveis basais, incluindo características demográficas (como idade, sexo, ruralidade, quintil de rendimento do bairro), comorbilidades e uso de medicação. Comorbilidades basais e utilização de cuidados de saúde serão avaliadas utilizando períodos de retrospetiva de 5 anos e 1 ano a partir da data índice. O uso de medicação basal será avaliado dentro de 120 dias antes da data índice.

*Resultados* O tempo de observação do participante será censurado no momento da primeira ocorrência do resultado de interesse, morte (se não for o resultado de interesse), ou 30 dias após a data índice, o que ocorrer primeiro.

O resultado primário é um resultado composto de 30 dias de hospitalização por todas as causas, visita de urgência por todas as causas e mortalidade por todas as causas.

Os resultados secundários incluirão Componentes do resultado composto primário: hospitalização por todas as causas de 30 dias, visita de urgência por todas as causas de 30 dias, hospitalização ou visita de urgência por todas as causas de 30 dias, e mortalidade por todas as causas de 30 dias, cada um examinado separadamente.

Resultado composto de 30 dias de um encontro hospitalar (admissão hospitalar ou visita de urgência) com fratura por fragilidade (anca, fémur, úmero, pulso/antebraço, pélvis e coluna vertebral), quedas, hipotensão ou síncope.

Encontro hospitalar de 30 dias (admissão hospitalar ou visita de urgência) composto de fibrilhação/flutter auricular, arritmia ventricular/morte súbita cardíaca e outras arritmias (incluindo inserção de pacemaker, palpitações, taquicardia não especificada, bloqueio auriculoventricular, taquicardia supraventricular, outros distúrbios de condução, desfibrilhador cardíaco implantável).

Resultado composto de 30 dias de um encontro hospitalar (admissão hospitalar ou visita de urgência) com delirium ou encefalopatia (desorientação, alteração transitória da consciência e outros sintomas e sinais não especificados envolvendo função cognitiva) ou admissão hospitalar com receção de uma tomografia computorizada urgente da cabeça.

*Plano de análise estatística* As variáveis categóricas serão resumidas como frequências e proporções, enquanto as variáveis contínuas serão resumidas como médias com desvios padrão (DP) ou medianas com intervalos interquartis (IIQ), conforme apropriado.

As características basais serão comparadas entre os grupos de dose alta (>75-150 mg/dia) e dose baixa (25-75 mg/dia) utilizando diferenças médias padronizadas (DMP), com uma DMP absoluta superior a 10% considerada indicativa de um desequilíbrio significativo.

Equilíbrio do grupo comparador: Os investigadores utilizarão a probabilidade inversa de ponderação do tratamento (PIPT) na pontuação de propensão para equilibrar as características basais entre os grupos de dose alta (>75-150 mg/dia) e dose baixa (25-75 mg/dia), incluindo preditores conhecidos do uso de trazodona.

As pontuações de propensão serão geradas utilizando um modelo de regressão logística multivariável com todas as características basais.

Serão utilizados pesos do efeito médio do tratamento nos tratados (EMTT), onde os doentes no grupo de dose baixa receberão pesos calculados como (pontuação de propensão / [1 - pontuação de propensão]) e os doentes no grupo de dose alta receberão um peso de 1. Este método produzirá uma pseudo-amostra ponderada de doentes no grupo de referência, ou seja, trazodona de dose baixa com uma distribuição semelhante de características basais medidas como o grupo de trazodona de dose alta. As características basais serão comparadas entre grupos utilizando diferenças padronizadas em amostras não ponderadas e ponderadas.

Análise de regressão: Para avaliar a medida composta do resultado primário de hospitalização por todas as causas, visita ao serviço de urgência por todas as causas ou mortalidade por todas as causas, os investigadores aplicarão uma análise de regressão de Poisson modificada para estimar o rácio de risco (IC 95%) e regressão binomial para estimar a diferença de risco (IC 95%) utilizando a coorte ponderada, com o grupo de trazodona de dose baixa como referente.

Análises secundárias:

Os investigadores realizarão testes independentes para todos os resultados secundários sem ajustar para comparações múltiplas. Cada teste será realizado e relatado independentemente. De acordo com as melhores práticas, o resultado primário será apresentado com o seu valor P, e os investigadores reportarão todos os resultados secundários utilizando estimativas pontuais com intervalos de confiança de 95%.

Análises secundárias:

Os investigadores realizarão testes independentes para todos os resultados secundários sem ajustar para comparações múltiplas. Cada teste será realizado e relatado independentemente. De acordo com as melhores práticas, o resultado primário será apresentado com o seu valor P, e os investigadores reportarão todos os resultados secundários utilizando estimativas pontuais com intervalos de confiança de 95%.

Análises adicionais: Os investigadores planeiam realizar seis análises adicionais.

1. Modificação da medida de efeito (MME):

   Para MME, os investigadores expandirão a nossa coorte para todos os níveis de TFGe e categorizá-los-ão em três grupos: TFGe ≥60, 45-<60 e <45 mL/min/1,73 m2. As características basais entre os grupos de trazodona de dose alta (>75-150 mg/dia) e dose baixa (25-75 mg/dia) serão avaliadas utilizando diferenças padronizadas para todas as categorias de função renal combinadas e depois dentro de cada uma das três categorias de TFGe (≥60, 45-<60 e <45 mL/min/1,73 m²).

   Para equilibrar ainda mais as características basais entre os grupos de trazodona de dose alta e dose baixa, os investigadores aplicarão o método PIPT (descrito acima), baseado em pontuações de propensão para todas as categorias de TFGe combinadas e dentro de cada uma das três categorias de TFGe.

   A MME na escala absoluta para o resultado composto primário (resultado composto de 30 dias de hospitalização por todas as causas, visita de urgência por todas as causas ou mortalidade por todas as causas) será examinada em três categorias basais de TFGe.

   A MME será avaliada nas escalas aditiva e multiplicativa.

   Para interação aditiva, os investigadores utilizarão regressão binomial com uma ligação identidade para estimar diferenças de risco, incluindo um termo de interação entre os grupos de trazodona de dose baixa e dose alta e estratos de TFGe.

   Para interação multiplicativa, os investigadores utilizarão análise de regressão de Poisson modificada para estimar rácios de risco, incluindo um termo de interação entre os grupos de trazodona de dose baixa e dose alta e estratos de TFGe.

2. O nosso interesse em examinar a segurança da trazodona em idosos com função renal baixa deriva de uma análise de computação de alto débito na qual os investigadores executaram mais de 700 estudos de coorte de novos utilizadores baseados na população, cada um comparando 74 resultados agudos (30 dias) através de estratos de função renal (PMID: 38186562). Nesta análise, a trazodona foi comparada com não utilizadores; os investigadores encontraram sinais de dano, levando-nos a realizar o estudo atual. A análise de alto débito foi executada utilizando dados de Ontário de 1 de janeiro de 2008 a 1 de março de 2020. Para confirmar resultados, quando não houver sobreposição, os investigadores executarão a nossa análise restringindo a coorte após 1 de março de 2020.

   Examinar se a associação entre trazodona de dose alta (>75-150 mg/dia) versus dose baixa (25-75 mg/dia) e o resultado primário é diferente (modificada) em 2 categorias de período (o período antes da data final da computação de alto débito, e o período após a data final da computação de alto débito).

   Os investigadores realizarão análise restrita ao período de não sobreposição, ou seja, após 1 de março de 2020.

3. Calcular o rácio de risco para todos os resultados dentro de 30 dias, ilustrando o efeito da intervenção em cada resultado ao longo do tempo. Os investigadores esperam que os resultados dos rácios de risco sejam semelhantes aos rácios de risco. Embora a diferença entre rácios de risco e rácios de risco possa ser mínima num período de seguimento curto, o rácio de risco oferece uma perspetiva adicional ao considerar a análise de tempo até ao evento.
4. Comparar utilizadores de trazodona (dose baixa e dose alta separadamente) com não utilizadores de trazodona para contextualizar a magnitude e direção do risco observado na análise de comparação de dose. Esta análise seguirá um desenho de novo utilizador e aplicará ponderação da pontuação de propensão para equilibrar características basais entre utilizadores e não utilizadores de trazodona.
5. Os investigadores realizarão análises de valor E para determinar a força de associação mínima que um confundidor não medido precisaria ter com o medicamento prescrito e o resultado de interesse (enquanto ajusta para covariáveis medidas) para eliminar a associação observada.
6. Entre doentes com função renal baixa (TFGe <45 mL/min/1,73 m²), os investigadores realizarão análises de subgrupo pré-especificadas para examinar se a associação entre trazodona de dose alta (>75-150 mg/dia) versus dose baixa (25-75 mg/dia) e o resultado composto primário de 30 dias difere em subgrupos clinicamente relevantes. Os subgrupos serão definidos pela categoria basal de TFGe (<45-30 e <30 mL/min/1,73 m²), uso basal de opioides, uso basal de benzodiazepinas, residência em cuidados de longa duração, depressão e demência. A modificação da medida de efeito será avaliada nas escalas aditiva e multiplicativa utilizando termos de interação em modelos de regressão ponderados.

*Combinar Resultados de Ontário e Alberta* Esta abordagem será utilizada apenas se os investigadores prosseguirem com a realização da análise em Alberta. Métodos de preservação da privacidade: Os investigadores planeiam utilizar uma abordagem baseada em Cox de preservação da privacidade para estimar rácios de risco para estudos multi-sítio onde dados individuais não podem ser partilhados devido a restrições de privacidade descritas por Shu et al. (2025). O método proposto requer apenas uma única transferência de resultados de nível sumário de cada província para a equipa de investigação. Produz resultados idênticos aos de uma regressão log-binomial correspondente com dados individuais combinados. O método foi desenvolvido adaptando a abordagem da tabela de conjunto de risco para resultados de sobrevivência, assumindo riscos basais específicos da província estratificados, e permitindo que estratégias de mitigação de confundimento, como emparelhamento ou ponderação da pontuação de propensão, sejam feitas individualmente em cada província. Cada província calculará independentemente estas tabelas sumárias utilizando os seus dados individuais. As tabelas de conjunto de risco de nível sumário geradas em Alberta serão partilhadas numa única transferência de dados para o analista do site coordenador, onde serão utilizadas para estimar os rácios de risco combinados e intervalos de confiança de 95%. Isto permitirá uma análise robusta e consistente enquanto mantém a privacidade dos dados e adere ao cumprimento regulamentar. Para cumprir regulamentos de privacidade para minimizar a possibilidade de identificação de qualquer indivíduo, em todos os manuscritos, números de indivíduos são suprimidos no caso de 5 ou menos participantes (relatados como ≤5). Todos os membros da equipa assinarão quaisquer acordos de confidencialidade de dados e uso de dados necessários.