tRF-ASO-Exoを搭載したPAEハイドロゲルが糖尿病性眼表面疾患患者に及ぼす効果
tRNA由来フラグメント-アンチセンスオリゴヌクレオチド-エクソソームを搭載したポリ（β-アミノエステル）ハイドロゲルが糖尿病性眼表面疾患患者に及ぼす影響
調査の概要
状態
条件
詳細な説明
糖尿病は、世界中の集団に影響を及ぼす非常に有病率の高い慢性全身性代謝疾患である。 国際糖尿病連合（IDF）の最新データによると、成人における糖尿病の世界的な有病率は10.5％であるが、中国では11.6％に達し、これは約1億1,390万人の成人が影響を受けており、絶対数では世界で最も多い。 糖尿病に関連する全身的および眼科的合併症は、患者の生活の質を著しく損ない、個人、家族、医療制度に大きな経済的負担を課すため、国家および国際的な調整行動を必要とする差し迫った公衆衛生上の課題となっている。 糖尿病性眼表面疾患（DOSD）は、糖尿病の最も早期かつ頻繁に観察される眼科的合併症の一つであり、他の糖尿病性眼所見に先行することが多い。 その発生率は、罹病期間の延長と血糖コントロール不良により著しく上昇する。 特に、一般的な眼科手術（白内障に対する水晶体乳化吸引術、翼状片切除術、硝子体網膜手術を含む）を受ける糖尿病患者は、術後の角結膜障害のリスクが高く、これが不可逆的な視覚障害や失明に進行し、長期的な眼の健全性を脅かす可能性がある。 糖尿病罹病期間が5年以上の個人では、60％以上が中等度から重度のドライアイまたは角結膜上皮損傷を発症し、臨床的には、眼の乾燥感、異物感、羞明、疼痛、進行例では視力低下などの進行性症状を特徴とし、これらは総じて顕著な機能および生活の質の低下をもたらす。<\/p>
現在のDOSDの臨床管理は、主に人工涙液補充、分泌促進薬、局所抗炎症薬に依存する対症療法が中心である。 しかし、これらの介入は根本的な神経上皮機能障害に対処しておらず、長期的なアドヒアランスの低さ（報告率は50％未満）により制限され、最適な治療効果が得られていない。 したがって、DOSDに対するメカニズムを標的とした疾患修飾療法の開発は、差し迫った未充足の臨床ニーズである。<\/p>
アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）は、相補的なtRNA由来断片（tRF）に高い特異性で結合し、その病原性活性を阻害するように設計された合成一本鎖RNA分子である。 ASOベースの治療法は、神経変性疾患において強力な有効性を示しており、いくつかの候補は後期臨床試験段階に進んでいる。 エンジニアリングされたエクソソームは、従来のエクソソームまたは遊離の低分子薬剤と比較して、核酸の負荷容量の向上、薬物動態学的安定性の改善、バイオアベイラビリティの増加、優れた組織標的化を提供する次世代の薬剤送達プラットフォームである。 眼科学において、スケーラブルなエンジニアリングされたエクソソームの生産は、角結膜疾患の局所治療の新たな道を開いた。 さらに、ハイドロゲルは核酸治療薬を物理的に封入し、生体内での急速な酵素的分解から保護する；エクソソームの内在性脂質二重層と組み合わせることで、治療の持続性と臨床転用性を著しく高める相乗的な「二重障壁」保護システムを創出する。 生体適合性の三次元足場として作製されたポリ（β-アミノエステル）（PAE）ハイドロゲルは、従来のハイドロゲルの好ましい特性を保持しながら、持続的かつ制御された放出、スケーラブルな製造、内在性の神経再生能を可能にする。 糖尿病性眼表面疾患のマウスモデルを用いた前臨床研究では、tRFを標的とするASO-エンジニアリングされた間葉系幹細胞由来エクソソーム（tRF-ASO-Exo）を負荷したPAEハイドロゲルの局所投与が、眼表面炎症を有意に軽減し、角膜および結膜上皮の構造的回復を促進し、角膜上皮の生存性を保持した。<\/p>
本研究は、DOSD患者において、tRF-ASOを負荷した間葉系幹細胞由来エクソソーム（MSC-Exos）のための新規、非侵襲的、局所的なハイドロゲルベースの送達システムを評価することを目的とする。 主目的は、多モード画像および臨床指標を用いて眼表面の構造的および機能的回復を評価することである：前眼部光干渉断層計（AS-OCT）、生体共焦点顕微鏡（IVCM）、細隙灯顕微鏡誘導下角膜フルオレセイン染色、定量的角膜感覚検査。 症状改善は、検証済みの眼表面疾患指数（OSDI）を用いて評価される。 副次エンドポイントには、涙液分泌量（シルマーテスト）、涙液層破壊時間（TBUT）、眼充血度分類、涙液メニスカス高さ（AS-OCT経由）、最矯正視力（BCVA）が含まれる。<\/p>
合計30名の参加者が登録され、3つの介入群に無作為化される。 14日間のプラセボ導入期間（この期間中、すべての被験者は両眼にプラセボ点眼薬を1滴ずつ、1日2回、約12時間間隔で投与される）の後、参加者は84日間の積極的治療を受ける：グループ1（Exo）は未修飾MSC-Exosを10μg/滴投与；グループ2（tRF-ASO-Exo）はPAEハイドロゲルで調製されたMSC-Exosを10μg/滴投与；グループ3（tRF-ASO-Exo-PAE）はPAEハイドロゲルを介して送達されるtRF-ASO-エンジニアリングされたMSC-Exosを10μg/滴投与－すべて1日2回投与される。 疾患進行と治療効果の持続性を監視するため、12週間のフォローアップが実施される。<\/p>
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Min Ji
- 電話番号：0513(81160554)
- メール：amyji1234@hotmail.com
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Xi Zhu
- 電話番号：0513-81160554
- メール：806549014@qq.com
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
組み入れ基準:
1. 空腹時血糖値 ≥ 7.0 mmol/L または食後2時間血糖値 ≥ 11.1 mmol/L の患者。
2. 本研究を明確に理解し自発的に参加し、書面によるインフォームドコンセントを自ら署名し、すべての試験評価と来院に参加するための指示に従う能力と意思がある者。
3. 男性被験者および妊娠可能年齢の女性被験者は、試験期間中および試験終了後90日間、医学的に承認された避妊措置を使用することに同意しなければならない。更年期に達していない、または更年期になってから2年未満の女性被験者は、妊娠検査が陰性でなければならない。
4. スクリーニング来院（来院0）の少なくとも180日前から両眼に重度のドライアイ症状（以下の主観的症状の1つ以上を含む：乾燥感、異物感、灼熱感、疲労感、不快感、充血、突然の眼痛、羞明、流涙、視力のかすみ、角膜知覚低下）の既往があること。
5. 現在（来院0の30日前以内）人工涙液を使用してドライアイ関連症状を緩和しており、かつ来院0の72時間前に人工涙液を中止しなければならないこと。
6. 来院0時点で、中国ドライアイ質問票スコアが > 7点、または眼表面疾患指標の総合スコアが > 13点であること。
7. 来院0および来院1時点で、乾燥感スコアが > 40点であること。
8. 来院0時点で、両眼の最矯正視力が ≥ 4.3（国際標準対数視力表による5メートル読み取り、5点記録法）であること。
9. 来院0および来院1時点で、少なくとも片眼の少なくとも1領域の角膜フルオレセイン染色スコアが ≥ 2点であること。
10. 来院0および来院1時点で、少なくとも片眼の結膜充血スコアが ≥ 1点であること。
11. スクリーニング来院およびベースライン来院（来院0および来院1）時点で、同一被験者の少なくとも片眼が以下の基準を満たすこと：a. 角膜下部領域フルオレセイン染色スコアが ≥ 0.5点であること；b. 無麻酔下シルマー試験が ≥ 1 かつ ≤ 10 mm/5分であること。
除外基準:
- 眼内または眼周囲の過去または現在の悪性腫瘍。
- 瘢痕形成（放射線、アルカリ熱傷、スティーブンス・ジョンソン症候群、瘢痕性類天疱瘡）または杯細胞喪失（ビタミンA欠乏症）に起因するドライアイ。
- 現在または研究期間中に予想される活動性眼アレルギー。
- スクリーニング/ベースライン時点での眼または全身感染症（発熱、ヘルペス性角膜炎、または抗生物質投与中）。
- 既往の免疫不全、HIV、B型/C型肝炎、活動性A型肝炎、臓器または骨髄移植。
- 主要評価項目に影響を与える可能性があると治験責任医師が判断する重篤な慢性疾患（重篤な心臓/肺疾患、制御不良の高血圧または糖尿病）。
- スクリーニングの8週間以内の献血または大量出血。
- 活動性眼酒さ、眼周囲座瘡、または翼状片。
- 眼瞼の問題（兎眼、眼瞼内反、眼瞼外反、または異常瞬目）。
- 結果を歪める可能性のある治療を要する臨床的に有意な細隙灯所見（結膜炎、睫毛乱生、結膜弛緩症）。
- スクリーニングの6か月以内の眼手術またはレーザー治療（YAG、マイボーム腺温熱パルス療法、IPLを含む）、または試験期間中にそのような計画がある場合。
- 涙点プラグ（90日以内に溶解しないもの；180日以内に溶解するもの）の使用、または研究期間中にプラグ処置を計画している場合。
- 90日以内の全身性ステロイド、免疫調節剤、経口ドキシサイクリン/テトラサイクリンの使用、または断続的使用を計画している場合。
- 90日以内の点眼緑内障薬の使用。
- 42日以内のシクロスポリンAまたはリフィテグラスト点眼薬の使用。
- 30日以内の、眼を乾燥させることがよく知られている薬剤（利尿剤、抗うつ薬、充血除去剤、鎮痙剤、抗ヒスタミン剤など）の使用、または不規則な使用が予想される場合。
- 30日以内の活動性眼瞼炎/マイボーム腺機能不全症の治療（眼瞼洗浄、マイボーム腺マッサージ、温罨法、全身性抗生物質）、または散発的使用を計画している場合。
- 2週間以内の眼/顔面への局所ステロイドまたは肥満細胞安定化剤の使用。
- 7日以内のコンタクトレンズ装用、または研究期間中に装用を継続する意図がある場合。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：Exo治療
すべての被験者が両眼にプラセボ点眼薬（片眼1滴、1日2回、約12時間間隔）を投与される14日間のプラセボ導入期間の後、参加者は84日間の有効治療を受けます：グループ1（Exo）は未修飾MSC-Exosを10μg/滴で投与されます。
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参加者は、正常化されたベースラインを得るために2週間人工涙液を受け、その後84日間、1日2回、エクソソーム10μg/滴を受けます。
フォローアップ訪問は12週間後に行われます。
他の名前：
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実験的：tRF-ASO-Exo治療
14日間のプラセボ導入期間（この期間中、すべての被験者は両眼にプラセボ点眼薬を投与されます：1日2回、1回1滴、約12時間間隔）の後、参加者は84日間の有効治療を受けます：グループ2（tRF-ASO-Exo）は、tRF-ASOを組み込んだMSC-Exosを10μg/滴で投与されます。
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参加者は、正常化されたベースラインを得るために2週間人工涙液を受け、その後、tRF-ASO-Exo 10μg／滴を1日2回、84日間投与します。
追跡調査は12週間後に行われます。
他の名前：
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実験的：tRF-ASO-Exo-PAE治療
14日間のプラセボ導入期間（この期間中、全被験者は両眼にプラセボ点眼薬を投与されます：1回1滴、1日2回、約12時間間隔で）の後、参加者は84日間の有効治療を受けます：グループ3（tRF-ASO-Exo-PAE）は、PAEハイドロゲルを介して投与される10μg/滴のtRF-ASOで改変されたMSC-Exosを受け取ります。
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参加者は2週間人工涙液を使用して標準化されたベースラインを確立した後、tRF-ASO-Exo-PAE 10μg/滴を1日2回、84日間投与されます。
フォローアップ訪問は12週後に行われます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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角膜および結膜神経密度
時間枠：1日、2週間、6週間、12週間
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生体共焦点顕微鏡（IVCM）検査：すべての被験者は、角膜および結膜の神経密度を評価するためにIVCMを受けた。
患者に注視目標を見るように指示し、検査者は角膜の基底神経叢の渦状構造が見えるまで対物レンズをゆっくりと動かす。
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1日、2週間、6週間、12週間
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角膜感度
時間枠：1日、2週間、6週間、12週間
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手術眼の角膜感度は、検査者がフレンチ・コシェ・ボネ（Luneau Ophthalmologie）角膜知覚計を用いて評価した。この知覚計は、長さ目盛付きの伸縮シャフトに取り付けられた校正済みナイロン細糸から構成される。
より長い細糸（曲げ力が弱く、刺激が弱い）は、より高い感度を示す。
感度閾値は、確実な瞬目反応を誘発する最大の細糸長とした。
すべての検査は、標準化された静かな室内環境で実施され、被験者は検査中に目を開けて安定した視線を保った。
60 mmから開始し、細糸を角膜中央に垂直に接触させ、その後5 mmずつ短くして一貫した瞬目が生じるまで繰り返した。
3回測定を行い、角膜感度は陽性反応を示した細糸長の平均値と定義した。
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1日、2週間、6週間、12週間
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結膜杯細胞密度
時間枠：1日、2週間、6週間、12週間
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すべての参加者は、結膜杯細胞密度の生体共焦点顕微鏡（IVCM）評価を受けました。
撮像前に、被験者は標準化された外部ターゲットを安定して注視するよう指示されました。
検査者は、角膜輪部から約3 mmの側方眼球結膜を系統的に走査し、「セクション」スキャンモードを使用して、渦巻き領域とその周囲2-3 mm半径内の組織を含む結膜上皮の高解像度画像を取得しました。
最適な画像品質と解剖学的範囲を確保するために、各眼につき4つの重複しない画像フィールドが、事前に定義された小さなターゲットゾーン内の異なる位置を中心に撮影されました。
スキャン前に、滅菌済みの使い捨てプラスチックキャップを結膜表面に軽く当てて、眼球表面を安定させ、動きによるアーチファクトを最小限に抑えました。
検査された各眼について、合計100〜200枚の焦点が合ったアーチファクトのない画像が取得されました。
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1日、2週間、6週間、12週間
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眼表面染色の変化
時間枠：1日、2週間、6週間、12週間
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眼表面の完全性は、スリットランプで無毒性の染料を用いて確認しました。
角膜および結膜の染色はNEIフォトアトラスで評価され、低いスコアはドライアイによる損傷が少ないことを意味します。
ベースラインからの変化数は各眼ごとに計算され、負の値は改善を表します。
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1日、2週間、6週間、12週間
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結膜血管密度と分岐数
時間枠：1日、2週間、6週間、12週間
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前眼部光干渉断層撮影血管造影（AS-OCTA）を用いて結膜血管系を定量化するためにAS-OCTA検査を実施した。
撮像とモーショントラッキングには、256×256 Aスキャンの解像度を持つ前眼部AS Angio 9×9 mmスキャンパターンを選択した。
スキャンフレームは角膜輪部と交差するように配置し、結膜層が最適に可視化されるまで焦点面を調整した。
表在性および深部結膜血管叢は、それぞれ0-50μmおよび50-100μmの深度範囲で解析され、移行血管ネットワークを考慮して二層間に部分的な重複が設けられた。
血管密度と分岐指数は、装置内蔵の解析ソフトウェアを用いて定量化した。
さらに、en face画像をエクスポートし、ImageJソフトウェア（米国国立衛生研究所）を用いて追加の画像解析を実施した。
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1日、2週間、6週間、12週間
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眼表面疾患指数（OSDI）スコアの変化
時間枠：1日、2週間、6週間、12週間
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眼表面疾患指標（OSDI）は、臨床現場におけるドライアイ症状の重症度を定量化するために特別に設計された、検証済みの12項目の質問票です。
そのスコア範囲は0から100までであり、スコアが低いほどドライアイ関連の不快感の緩和が大きいことを示します。
ベースライン調整済みOSDIスコアが計算され、ベースライン値から10ポイント以上の減少は、症状の臨床的に有意な改善と定義されました。
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1日、2週間、6週間、12週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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シルマーテストによる涙液分泌量の変化
時間枠：1日、2週間、6週間、12週間
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検査者は下まぶたの下に無菌の紙片を挿入し、設定時間そのままに置いた後、涙が移動した紙片のミリメートルを読み取った。
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1日、2週間、6週間、12週間
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涙液破壊時間の変化
時間枠：1日、2週間、6週間、12週間
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瞬きの後、ストップウォッチは眼の表面に最初の乾燥した斑点が現れるまで動き続けました。記録された時間は秒単位です。
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1日、2週間、6週間、12週間
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最良矯正視力（BCVA）の変化
時間枠：1日、2週間、6週間、12週間
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視力に対するtRF-ASO-Exo-PAEの効果を理解する
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1日、2週間、6週間、12週間
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結膜発赤スコアの変化
時間枠：1日、2週間、6週間、12週間
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結膜に対するtRF-ASO-Exo-PAEの効果を探るため。
細隙灯顕微鏡下で、研究者は各象限をアラガン発赤写真と並べ、0-4のカードを配布した：0 = 正常、血管が鮮明；1 = わずかな発赤；2 = 軽度；3 = 中等度；4 = 激しい重度－各段階は参照写真に一致。
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1日、2週間、6週間、12週間
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
その他の研究ID番号
- 2025-L236
個々の参加者データ (IPD) の計画
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医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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