Wirkung von PAE-Hydrogel, beladen mit tRF-ASO-Exo, auf Patienten mit diabetischen okulären Oberflächenerkrankungen

Diabetes mellitus ist eine hochprävalente, chronische systemische Stoffwechselstörung, die weltweit Bevölkerungen betrifft. Laut den neuesten Daten der International Diabetes Federation (IDF) liegt die globale Prävalenz von Diabetes bei Erwachsenen bei 10,5 %, während sie in China 11,6 % erreicht – entsprechend etwa 113,9 Millionen betroffenen Erwachsenen, der höchsten absoluten Zahl weltweit. Diabetesbedingte systemische und okuläre Komplikationen beeinträchtigen die Lebensqualität der Patienten erheblich und verursachen erhebliche wirtschaftliche Belastungen für Einzelpersonen, Familien und Gesundheitssysteme, wodurch sie eine dringende Herausforderung für die öffentliche Gesundheit darstellen, die koordinierte nationale und internationale Maßnahmen erfordert. Die diabetische okuläre Oberflächenerkrankung (DOSD) stellt eine der frühesten und am häufigsten beobachteten okulären Komplikationen von Diabetes dar, die oft anderen diabetischen Augenmanifestationen vorausgeht. Ihre Inzidenz steigt deutlich mit längerer Krankheitsdauer und suboptimaler glykämischer Kontrolle. Bemerkenswert ist, dass Diabetiker, die sich häufigen ophthalmologischen Eingriffen unterziehen – einschließlich Phakoemulsifikation bei Katarakt, Pterygiumexzision und vitreoretinaler Chirurgie – ein erhöhtes Risiko für postoperative keratokonjunktivale Störungen haben, die zu irreversiblen Sehstörungen oder Blindheit fortschreiten können, wodurch die langfristige okuläre Integrität gefährdet wird. Unter Personen mit Diabetes von ≥5 Jahren Dauer entwickeln über 60 % mittelschwere bis schwere trockene Augen oder keratokonjunktivale Epithelschäden, klinisch charakterisiert durch fortschreitende Symptome einschließlich okulärer Trockenheit, Fremdkörpergefühl, Lichtscheu, Schmerzen und in fortgeschrittenen Fällen Sehverlust – insgesamt resultierend in einer deutlichen funktionellen und lebensqualitativen Verschlechterung.

Die derzeitige klinische Behandlung von DOSD bleibt weitgehend palliativ, hauptsächlich abhängig von künstlicher Tränenersatztherapie, Sekretagoga und topischen entzündungshemmenden Mitteln. Diese Interventionen adressieren jedoch nicht die zugrunde liegende neuroepitheliale Dysfunktion und sind durch schlechte langfristige Adhärenz begrenzt – berichtete Raten liegen unter 50 % – was zu suboptimalen therapeutischen Ergebnissen führt. Folglich ist die Entwicklung von mechanismusorientierten, krankheitsmodifizierenden Therapien für DOSD ein dringender ungedeckter klinischer Bedarf.

Antisense-Oligonukleotide (ASOs) sind synthetische, einzelsträngige RNA-Moleküle, die darauf ausgelegt sind, komplementäre tRNA-abgeleitete Fragmente (tRFs) mit hoher Spezifität zu binden und dadurch ihre pathogenen Aktivitäten zu hemmen. ASO-basierte Therapeutika haben robuste Wirksamkeit bei neurodegenerativen Erkrankungen gezeigt, wobei mehrere Kandidaten in späte klinische Studien vorgerückt sind. Modifizierte Exosomen stellen eine nächste Generation von Wirkstofftransportsystemen dar, die im Vergleich zu konventionellen Exosomen oder freien niedermolekularen Wirkstoffen eine verbesserte Nukleinsäurebeladungskapazität, verbesserte pharmakokinetische Stabilität, erhöhte Bioverfügbarkeit und überlegene Gewebezielgenauigkeit bieten. In der Ophthalmologie hat die skalierbare Produktion von modifizierten Exosomen neue Wege für die lokalisierte Behandlung von keratokonjunktivalen Erkrankungen eröffnet. Darüber hinaus bieten Hydrogele eine physikalische Einkapselung von Nukleinsäuretherapeutika, die sie vor schnellem enzymatischem Abbau in vivo schützen; kombiniert mit der intrinsischen Lipid-Doppelschicht von Exosomen schafft dies ein synergistisches "Doppelbarriere"-Schutzsystem, das die therapeutische Haltbarkeit und klinische Übertragbarkeit deutlich verbessert. Poly(β-Aminoester) (PAE)-Hydrogele – hergestellt als biokompatible, dreidimensionale Gerüste – behalten die vorteilhaften Eigenschaften konventioneller Hydrogele bei und ermöglichen zusätzlich eine anhaltende, kontrollierte Freisetzung, skalierbare Herstellung und intrinsisches neuroregeneratives Potenzial. In präklinischen Studien unter Verwendung eines Mausmodells der diabetischen okulären Oberflächenerkrankung reduzierte die topische Anwendung von PAE-Hydrogel, beladen mit tRF-zielgerichteten ASO-modifizierten mesenchymalen Stammzell-abgeleiteten Exosomen (tRF-ASO-Exo), signifikant die okuläre Oberflächenentzündung, förderte die strukturelle Erholung des kornealen und konjunktivalen Epithels und bewahrte die korneale Epithelvitalität.

Diese Studie zielt darauf ab, ein neuartiges, nicht-invasives, topisches Hydrogel-basiertes Transportsystem für tRF-ASO-beladene mesenchymale Stammzell-abgeleitete Exosomen (MSC-Exos) bei Patienten mit DOSD zu evaluieren. Das primäre Ziel ist die Bewertung der strukturellen und funktionellen Wiederherstellung der okulären Oberfläche unter Verwendung multimodaler Bildgebung und klinischer Metriken: optische Kohärenztomographie des vorderen Augenabschnitts (AS-OCT), in-vivo-Konfokalmikroskopie (IVCM), spaltlampengeführte korneale Fluorescein-Färbung und quantitative korneale Sensitivitätstests. Die Symptomverbesserung wird unter Verwendung des validierten Ocular Surface Disease Index (OSDI) bewertet. Sekundäre Endpunkte umfassen Tränensekretionsvolumen (Schirmer-Test), Tränenfilmaufbruchzeit (TBUT), okuläre Rötungsgradierung, Tränenmeniskushöhe (via AS-OCT) und bestkorrigierte Sehschärfe (BCVA).

Insgesamt werden 30 Teilnehmer eingeschlossen und in drei Interventionsgruppen randomisiert. Nach einer 14-tägigen Placebo-Vorlaufphase – während der alle Probanden bilaterale Placebo-Augentropfen (ein Tropfen pro Auge, zweimal täglich, etwa 12 Stunden auseinander) erhalten – erhalten die Teilnehmer für 84 Tage eine aktive Behandlung: Gruppe 1 (Exo) erhält 10 µg/Tropfen unmodifizierte MSC-Exos; Gruppe 2 (tRF-ASO-Exo) erhält 10 µg/Tropfen MSC-Exos formuliert in PAE-Hydrogel; und Gruppe 3 (tRF-ASO-Exo-PAE) erhält 10 µg/Tropfen tRF-ASO-modifizierte MSC-Exos verabreicht via PAE-Hydrogel – alle zweimal täglich verabreicht. Eine 12-wöchige Nachbeobachtung wird durchgeführt, um den Krankheitsverlauf und die Haltbarkeit der therapeutischen Effekte zu überwachen.