Effekten af PAE-hydrogel belastet med tRF-ASO-Exo på patienter med diabetiske okulære overfladesygdomme

Diabetes mellitus er en meget udbredt, kronisk systemisk stofskifteforstyrrelse, som påvirker befolkninger over hele verden. Ifølge de seneste data fra International Diabetes Federation (IDF) er den globale forekomst af diabetes blandt voksne 10,5 %, mens den i Kina når 11,6 % – hvilket svarer til cirka 113,9 millioner ramte voksne, det højeste absolutte tal globalt. Diabetesrelaterede systemiske og okulære komplikationer påvirker patienters livskvalitet væsentligt og påfører betydelige økonomiske byrder for enkeltpersoner, familier og sundhedssystemer, og udgør dermed en presserende folkesundhedsudfordring, der kræver koordineret national og international handling. Diabetisk okulær overfladesygdom (DOSD) repræsenterer en af de tidligste og hyppigst observerede okulære komplikationer ved diabetes, der ofte går forud for andre diabetiske øjensymptomer. Dens incidens stiger markant med længere sygdomsvarighed og suboptimal glykæmisk kontrol. Bemærkelsesværdigt er diabetikere, der gennemgår almindelige oftalmologiske procedurer – inklusive fakoemulsifikation for grå stær, pterygiumekscision og vitreoretinal kirurgi – i forhøjet risiko for postoperative keratokonjunktivalforstyrrelser, som kan udvikle sig til irreversibel synsnedsættelse eller blindhed, og dermed true den langsigtede okulære integritet. Blandt personer med diabetes i ≥5 års varighed udvikler over 60 % moderat til svær tørre øjne eller keratokonjunktival epitelskade, klinisk karakteriseret ved progressive symptomer inklusive okulær tørhed, følelse af fremmedlegeme, lysskyhed, smerte og i fremskredne tilfælde synstab – samlet resulterende i markant funktionel og livskvalitetsforringelse.

Nuværende klinisk behandling af DOSD forbliver i høj grad palliativ og er hovedsageligt afhængig af kunstig tåretilskud, sekretagoger og topikale antiinflammatoriske midler. Disse interventioner adresserer dog ikke underliggende neuroepitelial dysfunktion og er begrænset af dårlig langsigtet overholdelse – rapporterede rater falder under 50 % – hvilket fører til suboptimale terapeutiske resultater. Følgelig er udviklingen af mekanisme-målrettede, sygdomsmodificerende terapier for DOSD et presserende uopfyldt klinisk behov.

Antisense-oligonukleotider (ASO'er) er syntetiske, enkeltstrengede RNA-molekyler designet til at binde komplementære tRNA-afledte fragmenter (tRF'er) med høj specificitet, og dermed hæmme deres patogene aktivitet. ASO-baserede terapeutika har demonstreret robust effektivitet i neurodegenerative lidelser, med flere kandidater, der er fremskredet til senfase kliniske forsøg. Ingeniørerede eksosomer repræsenterer en næste-generations lægemiddelleveringsplatform, der tilbyder forbedret nukleinsyrelastningskapacitet, forbedret farmakokinetisk stabilitet, øget biotilgængelighed og overlegen vævsmålrettethed sammenlignet med konventionelle eksosomer eller frie småmolekyle-lægemidler. I oftalmologi har skalerbar produktion af ingeniørerede eksosomer åbnet nye muligheder for lokaliseret behandling af keratokonjunktivalsygdomme. Yderligere leverer hydrogeler fysisk indkapsling af nukleinsyreterapeutika, der beskytter dem mod hurtig enzymatisk nedbrydning in vivo; når kombineret med eksosomernes iboende lipid-dobbeltlag skaber dette et synergistisk "dobbeltbarriere"-beskyttelsessystem, der markant forbedrer terapeutisk holdbarhed og klinisk oversættelighed. Poly(β-aminoester) (PAE)-hydrogeler – fremstillet som biokompatible, tredimensionelle scaffolder – bevarer de favorable egenskaber ved konventionelle hydrogeler, mens de desuden muliggør vedvarende, kontrolleret frigivelse, skalerbar fremstilling og iboende neuroregenerativ potentiale. I prækliniske studier ved brug af en musemodel for diabetisk okulær overfladesygdom reducerede topikal applikation af PAE-hydrogel belastet med tRF-målrettede ASO-ingeniørerede mesenchymale stamcelle-afledte eksosomer (tRF-ASO-Exo) signifikant okulær overfladeinflammation, fremmede strukturel genopretning af det korneale og konjunktivale epitel og bevarede korneal epitelial levedygtighed.

Dette studie har til formål at evaluere et nyt, ikke-invasivt, topikalt hydrogel-baseret leveringssystem for tRF-ASO-belastede mesenchymale stamcelle-afledte eksosomer (MSC-Exos) hos patienter med DOSD. Det primære mål er at vurdere strukturel og funktionel okulær overfladegenopretning ved brug af multimodal billeddannelse og kliniske målinger: anterior segment optisk koherenstomografi (AS-OCT), in vivo konfokal mikroskopi (IVCM), spalteblus-vejledt korneal fluoresceinfarvning og kvantitativ korneal følsomhedstest. Symptomforbedring vil blive evalueret ved brug af den validerede Ocular Surface Disease Index (OSDI). Sekundære endepunkter inkluderer tåresekretionsvolumen (Schirmers test), tårefilm-opsplitningstid (TBUT), okulær rødhedsgradering, tåremeniskushøjde (via AS-OCT) og bedst-korrigeret synsskarphed (BCVA).

I alt 30 deltagere vil blive indskrevet og randomiseret til tre interventionsgrupper. Efter en 14-dages placebo-run-in-periode – hvor alle forsøgspersoner modtager bilateral placebo øjendråber (én dråbe pr. øje, to gange dagligt, cirka 12 timer imellem) – vil deltagerne modtage aktiv behandling i 84 dage: Gruppe 1 (Exo) modtager 10 μg/dråbe af uændrede MSC-Exos; Gruppe 2 (tRF-ASO-Exo) modtager 10 μg/dråbe af MSC-Exos formuleret i PAE-hydrogel; og Gruppe 3 (tRF-ASO-Exo-PAE) modtager 10 μg/dråbe af tRF-ASO-ingeniørerede MSC-Exos leveret via PAE-hydrogel – alle administreret to gange dagligt. En 12-ugers opfølgning vil blive udført for at overvåge sygdomsprogression og holdbarheden af terapeutiske effekter.