Efecto del Hidrogel de PAE Cargado con tRF-ASO-Exo en Pacientes con Enfermedades Diabéticas de la Superficie Ocular

La diabetes mellitus es un trastorno metabólico sistémico crónico de alta prevalencia que afecta a poblaciones de todo el mundo. Según los datos más recientes de la Federación Internacional de Diabetes (FID), la prevalencia global de diabetes entre adultos es del 10,5 %, mientras que en China alcanza el 11,6 %, lo que corresponde a aproximadamente 113,9 millones de adultos afectados, la cifra absoluta más alta a nivel mundial. Las complicaciones sistémicas y oculares relacionadas con la diabetes deterioran significativamente la calidad de vida de los pacientes e imponen cargas económicas sustanciales a las personas, familias y sistemas de salud, constituyendo así un desafío de salud pública apremiante que requiere una acción coordinada nacional e internacional. La enfermedad ocular diabética de la superficie (DOSD) representa una de las complicaciones oculares más tempranas y frecuentemente observadas de la diabetes, que a menudo precede a otras manifestaciones oculares diabéticas. Su incidencia aumenta notablemente con una mayor duración de la enfermedad y un control glucémico subóptimo. Cabe destacar que los pacientes diabéticos sometidos a procedimientos oftálmicos comunes, incluida la facoemulsificación para cataratas, la escisión de pterigión y la cirugía vitreorretiniana, tienen un mayor riesgo de trastornos queratoconjuntivales posoperatorios, que pueden progresar a discapacidad visual irreversible o ceguera, amenazando así la integridad ocular a largo plazo. Entre las personas con diabetes de ≥5 años de duración, más del 60 % desarrolla ojo seco moderado a grave o daño epitelial queratoconjuntival, caracterizado clínicamente por síntomas progresivos que incluyen sequedad ocular, sensación de cuerpo extraño, fotofobia, dolor y, en casos avanzados, pérdida de visión, lo que resulta colectivamente en un marcado deterioro funcional y de la calidad de vida.

El manejo clínico actual de DOSD sigue siendo en gran parte paliativo, dependiendo predominantemente de la suplementación con lágrimas artificiales, secretagogos y agentes antiinflamatorios tópicos. Sin embargo, estas intervenciones no abordan la disfunción neuroepitelial subyacente y están limitadas por una mala adherencia a largo plazo: las tasas reportadas caen por debajo del 50 %, lo que conduce a resultados terapéuticos subóptimos. En consecuencia, el desarrollo de terapias modificadoras de la enfermedad dirigidas al mecanismo para DOSD es una necesidad clínica urgente no satisfecha.

Los oligonucleótidos antisentido (ASO) son moléculas de ARN monocatenarias sintéticas diseñadas para unirse a fragmentos derivados de tRNA (tRF) complementarios con alta especificidad, inhibiendo así su actividad patogénica. Los terapéuticos basados en ASO han demostrado una sólida eficacia en trastornos neurodegenerativos, con varios candidatos que han avanzado a ensayos clínicos en etapas tardías. Los exosomas diseñados representan una plataforma de administración de fármacos de próxima generación, que ofrece una capacidad mejorada de carga de ácidos nucleicos, una estabilidad farmacocinética mejorada, una mayor biodisponibilidad y una orientación tisular superior en comparación con los exosomas convencionales o los fármacos de moléculas pequeñas libres. En oftalmología, la producción escalable de exosomas diseñados ha abierto nuevas vías para el tratamiento localizado de enfermedades queratoconjuntivales. Además, los hidrogeles proporcionan encapsulación física de terapéuticos de ácidos nucleicos, protegiéndolos de la degradación enzimática rápida in vivo; cuando se combinan con la bicapa lipídica intrínseca de los exosomas, esto crea un sistema de protección sinérgico de "doble barrera" que mejora notablemente la durabilidad terapéutica y la traslabilidad clínica. Los hidrogeles de poli(β-amino éster) (PAE), fabricados como andamios tridimensionales biocompatibles, retienen las propiedades favorables de los hidrogeles convencionales y, además, permiten una liberación sostenida y controlada, una fabricación escalable y un potencial neuroregenerativo intrínseco. En estudios preclínicos utilizando un modelo murino de enfermedad ocular diabética de la superficie, la aplicación tópica de hidrogel de PAE cargado con exosomas derivados de células madre mesenquimales diseñados con ASO dirigidos a tRF (tRF-ASO-Exo) atenuó significativamente la inflamación de la superficie ocular, promovió la recuperación estructural del epitelio corneal y conjuntival y preservó la viabilidad del epitelio corneal.

Este estudio tiene como objetivo evaluar un nuevo sistema de administración tópico no invasivo basado en hidrogel para exosomas derivados de células madre mesenquimales cargados con tRF-ASO (MSC-Exos) en pacientes con DOSD. El objetivo principal es evaluar la restauración estructural y funcional de la superficie ocular utilizando imágenes multimodales y métricas clínicas: tomografía de coherencia óptica del segmento anterior (AS-OCT), microscopía confocal in vivo (IVCM), tinción con fluoresceína corneal guiada por lámpara de hendidura y prueba cuantitativa de sensibilidad corneal. La mejora de los síntomas se evaluará utilizando el Índice de Enfermedad de la Superficie Ocular (OSDI) validado. Los criterios de valoración secundarios incluyen el volumen de secreción lagrimal (prueba de Schirmer), el tiempo de ruptura de la película lagrimal (TBUT), la clasificación del enrojecimiento ocular, la altura del menisco lagrimal (mediante AS-OCT) y la mejor agudeza visual corregida (BCVA).

Se incluirá un total de 30 participantes y se asignarán aleatoriamente a tres grupos de intervención. Tras un período de introducción de placebo de 14 días, durante el cual todos los sujetos reciben gotas oculares de placebo bilaterales (una gota por ojo, dos veces al día, con aproximadamente 12 horas de diferencia), los participantes recibirán tratamiento activo durante 84 días: el Grupo 1 (Exo) recibe 10 μg/gota de MSC-Exos no modificados; el Grupo 2 (tRF-ASO-Exo) recibe 10 μg/gota de MSC-Exos formulados en hidrogel de PAE; y el Grupo 3 (tRF-ASO-Exo-PAE) recibe 10 μg/gota de MSC-Exos diseñados con tRF-ASO administrados a través de hidrogel de PAE, todos administrados dos veces al día. Se realizará un seguimiento de 12 semanas para monitorear la progresión de la enfermedad y la durabilidad de los efectos terapéuticos.