Wpływ hydrożelu PAE z tRF-ASO-Exo na pacjentów z cukrzycowymi chorobami powierzchni oka

Cukrzyca jest bardzo rozpowszechnionym, przewlekłym układowym zaburzeniem metabolicznym, które dotyka populacje na całym świecie. Według najnowszych danych Międzynarodowej Federacji Diabetologicznej (IDF) globalna częstość występowania cukrzycy wśród dorosłych wynosi 10,5%, podczas gdy w Chinach sięga 11,6% – co odpowiada około 113,9 milionom dotkniętych dorosłych, czyli najwyższej bezwzględnej liczbie na świecie. Układowe i oczne powikłania związane z cukrzycą znacząco upośledzają jakość życia pacjentów i nakładają znaczne obciążenia ekonomiczne na osoby, rodziny i systemy opieki zdrowotnej, stanowiąc tym samym palące wyzwanie zdrowia publicznego, wymagające skoordynowanych działań krajowych i międzynarodowych. Cukrzycowa choroba powierzchni oka (DOSD) jest jednym z najwcześniejszych i najczęściej obserwowanych powikłań ocznych cukrzycy, często poprzedzającym inne objawy oczne cukrzycy. Jej częstość występowania wyraźnie wzrasta wraz z dłuższym czasem trwania choroby i suboptymalną kontrolą glikemii. Warto zauważyć, że pacjenci z cukrzycą poddawani powszechnym procedurom okulistycznym – w tym fakoemulsyfikacji zaćmy, wycięciu skrzydlika i operacjom witreoretinalnym – są narażeni na zwiększone ryzyko pooperacyjnych zaburzeń rogówkowo-spojówkowych, które mogą postępować do nieodwracalnego upośledzenia wzroku lub ślepoty, zagrażając tym samym długoterminowej integralności oka. Wśród osób z cukrzycą trwającą ≥5 lat ponad 60% rozwija umiarkowane do ciężkie suche oko lub uszkodzenie nabłonka rogówkowo-spojówkowego, klinicznie charakteryzujące się postępującymi objawami, w tym suchością oczu, uczuciem ciała obcego, światłowstrętem, bólem, a w zaawansowanych przypadkach utratą wzroku – co zbiorczo prowadzi do wyraźnego pogorszenia funkcjonalności i jakości życia.

Obecne leczenie kliniczne DOSD pozostaje w dużej mierze paliatywne, opierając się głównie na suplementacji sztucznymi łzami, sekretagogach i miejscowych środkach przeciwzapalnych. Jednak te interwencje nie rozwiązują podstawowej dysfunkcji neuroepitelialnej i są ograniczone słabą długoterminową adherencją – zgłaszane wskaźniki spadają poniżej 50% – prowadząc do suboptymalnych wyników terapeutycznych. W konsekwencji opracowanie ukierunkowanych mechanistycznie, modyfikujących przebieg choroby terapii dla DOSD jest pilną, niezaspokojoną potrzebą kliniczną.

Antysensowne oligonukleotydy (ASO) to syntetyczne, jednoniciowe cząsteczki RNA zaprojektowane do wiązania komplementarnych fragmentów pochodzących z tRNA (tRF) z wysoką specyficznością, tym samym hamując ich patogenną aktywność. Terapie oparte na ASO wykazały silną skuteczność w zaburzeniach neurodegeneracyjnych, przy czym kilka kandydatów przeszło do zaawansowanych badań klinicznych. Inżynierowane egzosomy reprezentują platformę dostarczania leków nowej generacji, oferując zwiększoną zdolność ładowania kwasów nukleinowych, lepszą stabilność farmakokinetyczną, zwiększoną biodostępność i lepsze ukierunkowanie na tkanki w porównaniu z konwencjonalnymi egzosomami lub wolnymi małocząsteczkowymi lekami. W okulistyce skalowalna produkcja inżynierowanych egzosomów otworzyła nowe możliwości miejscowego leczenia chorób rogówkowo-spojówkowych. Ponadto hydrożele zapewniają fizyczne kapsułkowanie terapeutyków kwasów nukleinowych, chroniąc je przed szybką degradacją enzymatyczną in vivo; po połączeniu z wewnętrzną dwuwarstwą lipidową egzosomów tworzy to synergistyczny system ochrony „podwójnej bariery”, który znacząco zwiększa trwałość terapeutyczną i translacyjność kliniczną. Hydrożele poli(β-aminostru) (PAE) – wytwarzane jako biokompatybilne, trójwymiarowe rusztowania – zachowują korzystne właściwości konwencjonalnych hydrożeli, jednocześnie umożliwiając przedłużone, kontrolowane uwalnianie, skalowalną produkcję i wewnętrzny potencjał neuroregeneracyjny. W badaniach przedklinicznych z użyciem mysiego modelu cukrzycowej choroby powierzchni oka miejscowe zastosowanie hydrożelu PAE załadowanego inżynierowanymi egzosomami pochodzącymi z mezenchymalnych komórek macierzystych, ukierunkowanymi na tRF (tRF-ASO-Exo), znacząco zmniejszyło stan zapalny powierzchni oka, promowało odbudowę strukturalną nabłonka rogówki i spojówki oraz zachowało żywotność nabłonka rogówki.

Niniejsze badanie ma na celu ocenę nowego, nieinwazyjnego, miejscowego systemu dostarczania opartego na hydrożelu dla załadowanych tRF-ASO egzosomów pochodzących z mezenchymalnych komórek macierzystych (MSC-Exos) u pacjentów z DOSD. Głównym celem jest ocena odbudowy strukturalnej i funkcjonalnej powierzchni oka przy użyciu obrazowania multimodalnego i metryk klinicznych: optycznej koherentnej tomografii przedniego odcinka (AS-OCT), mikroskopii konfokalnej in vivo (IVCM), barwienia rogówki fluoresceiną pod kontrolą lampy szczelinowej oraz ilościowego testu czułości rogówki. Poprawę objawów oceniono za pomocą zwalidowanego Wskaźnika Chorób Powierzchni Oka (OSDI). Drugorzędowe punkty końcowe obejmują objętość wydzielania łez (test Schirmera), czas przerwania filmu łzowego (TBUT), ocenę zaczerwienienia oczu, wysokość menisku łzowego (poprzez AS-OCT) oraz najlepszą skorygowaną ostrość wzroku (BCVA).

Łącznie 30 uczestników zostanie włączonych i randomizowanych do trzech grup interwencyjnych. Po 14-dniowym okresie wstępnym z placebo – podczas którego wszyscy uczestnicy otrzymują dwustronne krople do oczu z placebo (jedna kropla do oka, dwa razy dziennie, w odstępie około 12 godzin) – uczestnicy będą otrzymywać leczenie aktywne przez 84 dni: Grupa 1 (Exo) otrzymuje 10 µg/kroplę niemodyfikowanych MSC-Exos; Grupa 2 (tRF-ASO-Exo) otrzymuje 10 µg/kroplę MSC-Exos sformułowanych w hydrożelu PAE; oraz Grupa 3 (tRF-ASO-Exo-PAE) otrzymuje 10 µg/kroplę inżynierowanych tRF-ASO MSC-Exos dostarczanych za pośrednictwem hydrożelu PAE – wszystkie podawane dwa razy dziennie. Przeprowadzona zostanie 12-tygodniowa obserwacja w celu monitorowania postępu choroby i trwałości efektów terapeutycznych.