Effetto dell'Idrogel PAE Caricato con tRF-ASO-Exo su Pazienti con Malattie della Superficie Oculare Diabetica

Il diabete mellito è un disturbo metabolico sistemico cronico altamente prevalente che colpisce le popolazioni di tutto il mondo. Secondo i dati più recenti della Federazione Internazionale del Diabete (IDF), la prevalenza globale del diabete tra gli adulti è del 10,5%, mentre in Cina raggiunge l'11,6%, corrispondente a circa 113,9 milioni di adulti colpiti, il numero assoluto più alto a livello mondiale. Le complicanze sistemiche e oculari legate al diabete compromettono significativamente la qualità della vita dei pazienti e impongono oneri economici sostanziali agli individui, alle famiglie e ai sistemi sanitari, costituendo quindi una sfida urgente per la salute pubblica che richiede un'azione coordinata a livello nazionale e internazionale. La malattia della superficie oculare diabetica (DOSD) rappresenta una delle complicanze oculari più precoci e frequentemente osservate del diabete, che spesso precede altre manifestazioni oculari diabetiche. La sua incidenza aumenta notevolmente con la maggiore durata della malattia e un controllo glicemico subottimale. È degno di nota che i pazienti diabetici sottoposti a comuni procedure oftalmologiche, inclusa la facoemulsificazione per la cataratta, l'escissione dello pterigio e la chirurgia vitreoretinica, sono a maggior rischio di disturbi postoperatori cheratocongiuntivali, che possono progredire fino a compromissione visiva irreversibile o cecità, minacciando così l'integrità oculare a lungo termine. Tra gli individui con diabete di durata ≥5 anni, oltre il 60% sviluppa secchezza oculare moderata-grave o danno epiteliale cheratocongiuntivale, clinicamente caratterizzato da sintomi progressivi tra cui secchezza oculare, sensazione di corpo estraneo, fotofobia, dolore e, nei casi avanzati, perdita della vista, che complessivamente determinano un marcato deterioramento funzionale e della qualità della vita.

L'attuale gestione clinica della DOSD rimane in gran parte palliativa, basandosi prevalentemente su supplementazione di lacrime artificiali, secretagoghi e agenti antinfiammatori topici. Tuttavia, questi interventi non affrontano la disfunzione neuroepiteliale sottostante e sono limitati dalla scarsa aderenza a lungo termine, con tassi riportati inferiori al 50%, portando a risultati terapeutici subottimali. Di conseguenza, lo sviluppo di terapie modificanti la malattia e mirate al meccanismo per la DOSD è un bisogno clinico insoddisfatto urgente.

Gli oligonucleotidi antisenso (ASO) sono molecole di RNA a singolo filamento sintetiche progettate per legarsi con alta specificità ai frammenti derivati da tRNA (tRF) complementari, inibendo così la loro attività patogena. I farmaci basati su ASO hanno dimostrato una robusta efficacia nei disturbi neurodegenerativi, con diversi candidati avanzati fino a studi clinici in fase avanzata. Gli esosomi ingegnerizzati rappresentano una piattaforma di somministrazione farmacologica di nuova generazione, offrendo una maggiore capacità di caricamento degli acidi nucleici, una migliore stabilità farmacocinetica, una maggiore biodisponibilità e un targeting tissutale superiore rispetto agli esosomi convenzionali o ai farmaci a piccole molecole liberi. In oftalmologia, la produzione scalabile di esosomi ingegnerizzati ha aperto nuove vie per il trattamento localizzato delle malattie cheratocongiuntivali. Inoltre, gli idrogel forniscono un incapsulamento fisico dei farmaci a base di acidi nucleici, proteggendoli dalla rapida degradazione enzimatica in vivo; se combinati con il doppio strato lipidico intrinseco degli esosomi, questo crea un sistema di protezione sinergico a "doppia barriera" che migliora notevolmente la durata terapeutica e la traslabilità clinica. Gli idrogel di poli(β-ammino estere) (PAE), fabbricati come impalcature tridimensionali biocompatibili, mantengono le proprietà favorevoli degli idrogel convenzionali consentendo inoltre un rilascio sostenuto e controllato, una produzione scalabile e un potenziale neurorigenerativo intrinseco. Negli studi preclinici utilizzando un modello murino di malattia della superficie oculare diabetica, l'applicazione topica di idrogel PAE caricato con esosomi derivati da cellule staminali mesenchimali ingegnerizzati con ASO mirati ai tRF (tRF-ASO-Exo) ha attenuato significativamente l'infiammazione della superficie oculare, promosso il recupero strutturale dell'epitelio corneale e congiuntivale e preservato la vitalità dell'epitelio corneale.

Questo studio mira a valutare un nuovo sistema di somministrazione topico non invasivo basato su idrogel per esosomi derivati da cellule staminali mesenchimali caricati con tRF-ASO (MSC-Exos) in pazienti con DOSD. L'obiettivo principale è valutare il ripristino strutturale e funzionale della superficie oculare utilizzando imaging multimodale e metriche cliniche: tomografia a coerenza ottica del segmento anteriore (AS-OCT), microscopia confocale in vivo (IVCM), colorazione corneale con fluoresceina guidata da lampada a fessura e test quantitativo della sensibilità corneale. Il miglioramento dei sintomi sarà valutato utilizzando l'indice validato di malattia della superficie oculare (OSDI). Gli endpoint secondari includono il volume di secrezione lacrimale (test di Schirmer), il tempo di rottura del film lacrimale (TBUT), la gradazione del rossore oculare, l'altezza del menisco lacrimale (tramite AS-OCT) e l'acuità visiva migliore corretta (BCVA).

Un totale di 30 partecipanti sarà arruolato e randomizzato in tre gruppi di intervento. Dopo un periodo di run-in placebo di 14 giorni, durante il quale tutti i soggetti ricevono colliri placebo bilaterali (una goccia per occhio, due volte al giorno, a circa 12 ore di distanza), i partecipanti riceveranno il trattamento attivo per 84 giorni: il Gruppo 1 (Exo) riceve 10 μg/goccia di MSC-Exos non modificati; il Gruppo 2 (tRF-ASO-Exo) riceve 10 μg/goccia di MSC-Exos formulati in idrogel PAE; e il Gruppo 3 (tRF-ASO-Exo-PAE) riceve 10 μg/goccia di MSC-Exos ingegnerizzati con tRF-ASO somministrati tramite idrogel PAE, tutti somministrati due volte al giorno. Un follow-up di 12 settimane sarà condotto per monitorare la progressione della malattia e la durata degli effetti terapeutici.