装载tRF-ASO-Exo的PAE水凝胶对糖尿病眼表疾病患者的影响

糖尿病是一种高患病率的慢性全身性代谢疾病，影响全球人口。 根据国际糖尿病联盟（IDF）最新数据，全球成人糖尿病患病率为10.5%，而在中国则达到11.6%——对应约1.139亿受影响成人，为全球绝对数量最高。 糖尿病相关的全身性和眼部并发症显著损害患者生活质量，并对个人、家庭和医疗系统造成重大经济负担，从而构成一个紧迫的公共卫生挑战，需要国家和国际协调行动。 糖尿病眼表疾病（DOSD）是糖尿病最早且最常见的眼部并发症之一，常先于其他糖尿病眼部表现出现。 其发病率随病程延长和血糖控制不佳而显著上升。 值得注意的是，接受常见眼科手术的糖尿病患者——包括白内障超声乳化术、翼状胬肉切除术和玻璃体视网膜手术——术后角膜结膜疾病风险增高，可能进展为不可逆的视力损伤或失明，从而威胁长期眼部完整性。 在病程≥5年的糖尿病患者中，超过60%会发展为中重度干眼或角膜结膜上皮损伤，临床特征为进行性症状，包括眼干、异物感、畏光、疼痛，以及晚期视力下降——共同导致显著的功能和生活质量恶化。

目前DOSD的临床管理仍主要为姑息性，主要依赖人工泪液补充、促分泌剂和局部抗炎药物。 然而，这些干预措施未解决潜在的神经上皮功能障碍，且受限于长期依从性差——报告率低于50%——导致治疗效果欠佳。 因此，开发针对机制的疾病修饰疗法是DOSD一个紧迫的未满足临床需求。

反义寡核苷酸（ASOs）是合成的单链RNA分子，设计用于高特异性结合互补的tRNA衍生片段（tRFs），从而抑制其致病活性。 基于ASO的疗法在神经退行性疾病中已显示出强效疗效，多个候选药物已进入后期临床试验。 工程化外泌体代表下一代药物递送平台，相比传统外泌体或游离小分子药物，提供增强的核酸负载能力、改善的药代动力学稳定性、提高的生物利用度和更优的组织靶向性。 在眼科领域，工程化外泌体的可扩展生产为角膜结膜疾病的局部治疗开辟了新途径。 此外，水凝胶提供核酸治疗剂的物理封装，保护其免受体内快速酶降解；当与外泌体固有的脂质双层结合时，这创造了一个协同的“双重屏障”保护系统，显著增强治疗持久性和临床转化潜力。 聚（β-氨基酯）（PAE）水凝胶——制备为生物相容性三维支架——保留传统水凝胶的有利特性，同时额外实现持续、可控释放、可扩展制造和内在的神经再生潜力。 在糖尿病眼表疾病小鼠模型的临床前研究中，局部应用负载靶向tRF的ASO-工程化间充质干细胞来源外泌体（tRF-ASO-Exo）的PAE水凝胶显著减轻眼表炎症，促进角膜和结膜上皮的结构恢复，并保护角膜上皮活力。

本研究旨在评估一种新型、非侵入性、基于局部水凝胶的递送系统，用于在DOSD患者中递送负载tRF-ASO的间充质干细胞来源外泌体（MSC-Exos）。 主要目标是通过多模态成像和临床指标评估眼表结构和功能恢复：眼前节光学相干断层扫描（AS-OCT）、活体共聚焦显微镜（IVCM）、裂隙灯引导角膜荧光素染色和定量角膜敏感性测试。 症状改善将使用验证的眼表疾病指数（OSDI）进行评估。 次要终点包括泪液分泌量（Schirmer试验）、泪膜破裂时间（TBUT）、眼部发红分级、泪河高度（通过AS-OCT）和最佳矫正视力（BCVA）。

共30名参与者将被纳入并随机分为三个干预组。 在14天的安慰剂导入期后——期间所有受试者接受双侧安慰剂滴眼液（每眼一滴，每日两次，间隔约12小时）——参与者将接受84天的积极治疗：第1组（Exo）接受10 μg/滴的未修饰MSC-Exos；第2组（tRF-ASO-Exo）接受10 μg/滴的PAE水凝胶配制的MSC-Exos；第3组（tRF-ASO-Exo-PAE）接受10 μg/滴的tRF-ASO工程化MSC-Exos，通过PAE水凝胶递送——所有组均每日给药两次。 将进行12周的随访，以监测疾病进展和治疗效果的持久性。