Effekten av PAE-hydrogel lastet med tRF-ASO-Exo på pasienter med diabetiske okulære overflatesykdommer

Diabetes mellitus er en svært utbredt, kronisk systemisk metabolsk lidelse som rammer befolkninger over hele verden. Ifølge de nyeste dataene fra International Diabetes Federation (IDF) er den globale forekomsten av diabetes blant voksne 10,5 %, mens den i Kina når 11,6 % – tilsvarende omtrent 113,9 millioner berørte voksne, det høyeste absolutte tallet globalt. Diabetesrelaterte systemiske og okulære komplikasjoner svekker pasientenes livskvalitet betydelig og påfører betydelige økonomiske byrder for enkeltpersoner, familier og helsevesenet, og utgjør dermed en presserende folkehelseutfordring som krever koordinert nasjonal og internasjonal handling. Diabetisk okulær overflatelidelse (DOSD) representerer en av de tidligste og hyppigst observerte okulære komplikasjonene ved diabetes, og kommer ofte før andre diabetiske øyensymptomer. Forekomsten øker betydelig med lengre sykdomsvarighet og suboptimal glykemisk kontroll. Spesielt er diabetikere som gjennomgår vanlige oftalmologiske inngrep – inkludert fakoemulsifikasjon for katarakt, pterygiumeksisjon og vitreoretinal kirurgi – i økt risiko for postoperative keratokonjunktival lidelser, som kan utvikle seg til irreversibel synsforstyrrelse eller blindhet, og dermed true den langsiktige okulære integriteten. Blant personer med diabetes i ≥5 års varighet utvikler over 60 % moderat til alvorlig tørre øyne eller keratokonjunktival epitelskade, klinisk karakterisert av progressive symptomer inkludert okulær tørrhet, følelse av fremmedlegeme, lysskyhet, smerte og i avanserte tilfeller synstap – samlet sett resulterende i markert funksjons- og livskvalitetsforverring.

Nåværende klinisk behandling av DOSD er i stor grad palliativ, og er hovedsakelig avhengig av tilskudd av kunstige tårer, sekretagoger og topiske antiinflammatoriske midler. Imidlertid adresserer ikke disse inngrepene underliggende nevroepitelial dysfunksjon og er begrenset av dårlig langsiktig overholdelse – rapporterte rater faller under 50 % – noe som fører til suboptimale terapeutiske resultater. Følgelig er utviklingen av mekanismemålrettede, sykdomsmodifiserende terapier for DOSD et presserende uoppfylt klinisk behov.

Antisense-oligonukleotider (ASOer) er syntetiske, enkeltstrengede RNA-molekyler designet for å binde komplementære tRNA-deriverte fragmenter (tRFer) med høy spesifisitet, og dermed hemme deres patogene aktivitet. ASO-baserte terapeutika har demonstrert robust effekt i neurodegenerative lidelser, med flere kandidater som har nådd avanserte kliniske studier. Konstruerte eksosomer representerer en neste-generasjons legemiddeladministrasjonsplattform, og tilbyr forbedret nukleinsyrelastingskapasitet, forbedret farmakokinetisk stabilitet, økt biodisponibilitet og overlegen vevsmålføring sammenlignet med konvensjonelle eksosomer eller frie småmolekylære legemidler. I oftalmologi har skalerbar produksjon av konstruerte eksosomer åpnet nye muligheter for lokal behandling av keratokonjunktival sykdommer. Videre gir hydrogeler fysisk innkapsling av nukleinsyreterapeutika, og beskytter dem mot rask enzymatisk nedbrytning in vivo; når kombinert med eksosomenes iboende lipid dobbeltlag, skaper dette et synergistisk "dobbeltbarriere" beskyttelsessystem som markant forbedrer terapeutisk varighet og klinisk overførbarhet. Poly(β-amino ester) (PAE)-hydrogeler – fremstilt som biokompatible, tredimensjonale skjeletter – beholder de gunstige egenskapene til konvensjonelle hydrogeler, og gir i tillegg mulighet for vedvarende, kontrollert frigjøring, skalerbar produksjon og iboende nevrogenerativ potensial. I prekliniske studier med en musemodell av diabetisk okulær overflatelidelse, reduserte topisk påføring av PAE-hydrogel lastet med tRF-målrettede ASO-konstruerte mesenkymale stamcellederiverte eksosomer (tRF-ASO-Exo) betydelig okulær overflatebetennelse, fremmet strukturell gjenoppretting av hornhinne- og konjunktivaepitelet og bevarte hornhinneepitellevendehet.

Denne studien har som mål å evaluere et nytt, ikke-invasivt, topisk hydrogelbasert administrasjonssystem for tRF-ASO-lastede mesenkymale stamcellederiverte eksosomer (MSC-Exos) hos pasienter med DOSD. Hovedmålet er å vurdere strukturell og funksjonell okulær overflategjenoppretting ved bruk av multimodal avbildning og kliniske mål: anterior segment optisk koherenstomografi (AS-OCT), in vivo konfokal mikroskopi (IVCM), spalte lampe-guidet hornhinnepleiestaining og kvantitativ hornhinnesensitivitetstesting. Symptomforbedring vil bli evaluert ved bruk av den validerte Ocular Surface Disease Index (OSDI). Sekundære endepunkter inkluderer tåresekresjonsvolum (Schirmers test), tårefilmbruddtid (TBUT), okulær rødhetsgradering, tåremeniskushøyde (via AS-OCT) og best-korrigert synsskarphet (BCVA).

Totalt 30 deltakere vil bli inkludert og randomisert i tre intervensjonsgrupper. Etter en 14-dagers placebo run-in-periode – hvor alle deltakere mottar bilateral placebo øyedråper (én dråpe per øye, to ganger daglig, omtrent 12 timer fra hverandre) – vil deltakerne motta aktiv behandling i 84 dager: Gruppe 1 (Exo) mottar 10 μg/dråpe uendrede MSC-Exos; Gruppe 2 (tRF-ASO-Exo) mottar 10 μg/dråpe MSC-Exos formulert i PAE-hydrogel; og Gruppe 3 (tRF-ASO-Exo-PAE) mottar 10 μg/dråpe tRF-ASO-konstruerte MSC-Exos levert via PAE-hydrogel – alle administrert to ganger daglig. En 12-ukers oppfølging vil bli utført for å overvåke sykdomsprogresjon og varighet av terapeutiske effekter.