Effet de l'hydrogel de PAE chargé de tRF-ASO-Exo sur les patients atteints de maladies oculaires de surface diabétiques

Le diabète sucré est une maladie métabolique systémique chronique très répandue qui affecte les populations du monde entier. Selon les données les plus récentes de la Fédération Internationale du Diabète (FID), la prévalence mondiale du diabète chez les adultes est de 10,5 %, alors qu'en Chine, elle atteint 11,6 % – correspondant à environ 113,9 millions d'adultes touchés, le nombre absolu le plus élevé au monde. Les complications systémiques et oculaires liées au diabète altèrent considérablement la qualité de vie des patients et imposent des charges économiques substantielles aux individus, aux familles et aux systèmes de santé, constituant ainsi un défi de santé publique pressant nécessitant une action coordonnée nationale et internationale. La maladie de la surface oculaire diabétique (DOSD) représente l'une des complications oculaires les plus précoces et les plus fréquemment observées du diabète, précédant souvent d'autres manifestations oculaires diabétiques. Son incidence augmente considérablement avec une durée de maladie plus longue et un contrôle glycémique sous-optimal. Notamment, les patients diabétiques subissant des procédures ophtalmologiques courantes – y compris la phacoémulsification pour la cataracte, l'excision du ptérygion et la chirurgie vitréorétinienne – présentent un risque accru de troubles kératoconjonctivaux postopératoires, qui peuvent évoluer vers une déficience visuelle irréversible ou la cécité, menaçant ainsi l'intégrité oculaire à long terme. Parmi les individus atteints de diabète depuis ≥5 ans, plus de 60 % développent une sécheresse oculaire modérée à sévère ou des lésions épithéliales kératoconjonctivales, caractérisées cliniquement par des symptômes progressifs incluant sécheresse oculaire, sensation de corps étranger, photophobie, douleur et, dans les cas avancés, perte de vision – entraînant collectivement une détérioration marquée des fonctions et de la qualité de vie.

La prise en charge clinique actuelle de la DOSD reste largement palliative, reposant principalement sur la supplémentation en larmes artificielles, les sécrétagogues et les agents anti-inflammatoires topiques. Cependant, ces interventions ne traitent pas la dysfonction neuroépithéliale sous-jacente et sont limitées par une mauvaise adhésion à long terme – les taux rapportés tombent en dessous de 50 % – conduisant à des résultats thérapeutiques sous-optimaux. Par conséquent, le développement de thérapies ciblant les mécanismes et modifiant l'évolution de la maladie pour la DOSD est un besoin clinique non satisfait urgent.

Les oligonucléotides antisens (ASO) sont des molécules d'ARN synthétiques à simple brin conçues pour se lier avec une spécificité élevée aux fragments dérivés d'ARNt (tRF) complémentaires, inhibant ainsi leur activité pathogène. Les thérapies à base d'ASO ont démontré une efficacité robuste dans les troubles neurodégénératifs, plusieurs candidats ayant progressé vers des essais cliniques de phase avancée. Les exosomes modifiés représentent une plateforme de délivrance de médicaments de nouvelle génération, offrant une capacité de chargement d'acides nucléiques améliorée, une stabilité pharmacocinétique accrue, une biodisponibilité supérieure et un ciblage tissulaire amélioré par rapport aux exosomes conventionnels ou aux médicaments à petites molécules libres. En ophtalmologie, la production à grande échelle d'exosomes modifiés a ouvert de nouvelles voies pour le traitement localisé des maladies kératoconjonctivales. De plus, les hydrogels fournissent une encapsulation physique des thérapies à base d'acides nucléiques, les protégeant d'une dégradation enzymatique rapide in vivo ; lorsqu'ils sont combinés avec la bicouche lipidique intrinsèque des exosomes, cela crée un système de protection synergique à « double barrière » qui améliore considérablement la durabilité thérapeutique et la transférabilité clinique. Les hydrogels de poly(β-amino ester) (PAE) – fabriqués sous forme d'échafaudages tridimensionnels biocompatibles – conservent les propriétés favorables des hydrogels conventionnels tout en permettant en outre une libération soutenue et contrôlée, une fabrication à grande échelle et un potentiel neuro-régénératif intrinsèque. Dans des études précliniques utilisant un modèle murin de maladie de la surface oculaire diabétique, l'application topique d'hydrogel PAE chargé d'exosomes dérivés de cellules souches mésenchymateuses ciblant les tRF par ASO (tRF-ASO-Exo) a significativement atténué l'inflammation de la surface oculaire, favorisé la récupération structurelle de l'épithélium cornéen et conjonctival et préservé la viabilité de l'épithélium cornéen.

Cette étude vise à évaluer un nouveau système de délivrance topique non invasif à base d'hydrogel pour des exosomes dérivés de cellules souches mésenchymateuses chargés de tRF-ASO (MSC-Exos) chez des patients atteints de DOSD. L'objectif principal est d'évaluer la restauration structurelle et fonctionnelle de la surface oculaire en utilisant l'imagerie multimodale et des mesures cliniques : tomographie par cohérence optique du segment antérieur (AS-OCT), microscopie confocale in vivo (IVCM), coloration à la fluorescéine cornéenne guidée par lampe à fente et test quantitatif de sensibilité cornéenne. L'amélioration des symptômes sera évaluée à l'aide de l'Indice de Maladie de la Surface Oculaire (OSDI) validé. Les critères secondaires incluent le volume de sécrétion lacrymale (test de Schirmer), le temps de rupture du film lacrymal (TBUT), le degré de rougeur oculaire, la hauteur du ménisque lacrymal (via AS-OCT) et l'acuité visuelle la mieux corrigée (BCVA).

Un total de 30 participants seront inclus et randomisés en trois groupes d'intervention. Après une période de placebo de 14 jours – pendant laquelle tous les sujets reçoivent des gouttes oculaires placebo bilatérales (une goutte par œil, deux fois par jour, à environ 12 heures d'intervalle) – les participants recevront un traitement actif pendant 84 jours : Le Groupe 1 (Exo) reçoit 10 μg/goutte de MSC-Exos non modifiés ; le Groupe 2 (tRF-ASO-Exo) reçoit 10 μg/goutte de MSC-Exos formulés dans l'hydrogel PAE ; et le Groupe 3 (tRF-ASO-Exo-PAE) reçoit 10 μg/goutte de MSC-Exos modifiés par tRF-ASO délivrés via l'hydrogel PAE – tous administrés deux fois par jour. Un suivi de 12 semaines sera effectué pour surveiller la progression de la maladie et la durabilité des effets thérapeutiques.