Efeito do Hidrogel PAE Carregado com tRF-ASO-Exo em Pacientes com Doenças Oculares Diabéticas

A diabetes mellitus é uma doença metabólica sistémica crónica altamente prevalente que afeta populações em todo o mundo. De acordo com os dados mais recentes da Federação Internacional da Diabetes (IDF), a prevalência global de diabetes entre adultos situa-se em 10,5%, enquanto na China atinge 11,6% - correspondendo a aproximadamente 113,9 milhões de adultos afetados, o maior número absoluto a nível mundial. As complicações sistémicas e oculares relacionadas com a diabetes prejudicam significativamente a qualidade de vida dos doentes e impõem encargos económicos substanciais aos indivíduos, famílias e sistemas de saúde, constituindo assim um desafio de saúde pública premente que requer ação coordenada nacional e internacional. A doença ocular de superfície diabética (DOSD) representa uma das complicações oculares mais precoces e frequentemente observadas da diabetes, geralmente precedendo outras manifestações oculares diabéticas. A sua incidência aumenta marcadamente com maior duração da doença e controlo glicémico subótimo. Notavelmente, os doentes diabéticos submetidos a procedimentos oftalmológicos comuns - incluindo facoemulsificação para cataratas, excisão de pterígio e cirurgia vitreorretiniana - apresentam risco aumentado de distúrbios queratoconjuntivais pós-operatórios, que podem progredir para deficiência visual irreversível ou cegueira, ameaçando assim a integridade ocular a longo prazo. Entre indivíduos com diabetes há ≥5 anos, mais de 60% desenvolvem olho seco moderado a grave ou dano epitelial queratoconjuntival, caracterizado clinicamente por sintomas progressivos, incluindo secura ocular, sensação de corpo estranho, fotofobia, dor e, em casos avançados, perda de visão - resultando coletivamente numa deterioração funcional e da qualidade de vida marcada.

O manejo clínico atual da DOSD permanece largamente paliativo, dependendo predominantemente de suplementação com lágrimas artificiais, secretagogos e agentes anti-inflamatórios tópicos. No entanto, estas intervenções não abordam a disfunção neuroepitelial subjacente e são limitadas pela fraca adesão a longo prazo - taxas reportadas caem abaixo de 50% - levando a resultados terapêuticos subótimos. Consequentemente, o desenvolvimento de terapias modificadoras da doença com alvo mecanístico para a DOSD é uma necessidade clínica não satisfeita urgente.

Os oligonucleótidos antisentido (ASOs) são moléculas de RNA sintéticas de cadeia simples concebidas para se ligarem a fragmentos derivados de tRNA (tRFs) complementares com alta especificidade, inibindo assim a sua atividade patogénica. As terapêuticas baseadas em ASO demonstraram robusta eficácia em doenças neurodegenerativas, com vários candidatos a terem avançado para ensaios clínicos em fase tardia. Os exossomas modificados representam uma plataforma de entrega de medicamentos de próxima geração, oferecendo maior capacidade de carga de ácidos nucleicos, estabilidade farmacocinética melhorada, maior biodisponibilidade e direcionamento tecidual superior em comparação com exossomas convencionais ou medicamentos de moléculas pequenas livres. Em oftalmologia, a produção escalável de exossomas modificados abriu novas vias para o tratamento localizado de doenças queratoconjuntivais. Além disso, os hidrogéis fornecem encapsulamento físico de terapêuticas de ácidos nucleicos, protegendo-as da degradação enzimática rápida in vivo; quando combinados com a bicamada lipídica intrínseca dos exossomas, isto cria um sistema de proteção sinérgico de "dupla barreira" que aumenta marcadamente a durabilidade terapêutica e a translação clínica. Os hidrogéis de poli(β-amino éster) (PAE) - fabricados como suportes biocompatíveis tridimensionais - retêm as propriedades favoráveis dos hidrogéis convencionais, permitindo adicionalmente libertação sustentada e controlada, fabrico escalável e potencial neuroregenerativo intrínseco. Em estudos pré-clínicos utilizando um modelo murino de doença ocular de superfície diabética, a aplicação tópica de hidrogel PAE carregado com exossomas derivados de células estaminais mesenquimais modificados com ASO direcionado a tRF (tRF-ASO-Exo) atenuou significativamente a inflamação da superfície ocular, promoveu a recuperação estrutural do epitélio corneal e conjuntival e preservou a viabilidade do epitélio corneal.

Este estudo visa avaliar um novo sistema de entrega tópico baseado em hidrogel não invasivo para exossomas derivados de células estaminais mesenquimais carregados com tRF-ASO (MSC-Exos) em doentes com DOSD. O objetivo principal é avaliar a restauração estrutural e funcional da superfície ocular utilizando imagiologia multimodal e métricas clínicas: tomografia de coerência ótica do segmento anterior (AS-OCT), microscopia confocal in vivo (IVCM), coloração com fluoresceína corneal guiada por lâmpada de fenda e teste quantitativo de sensibilidade corneal. A melhoria dos sintomas será avaliada utilizando o Índice de Doença da Superfície Ocular (OSDI) validado. Os endpoints secundários incluem volume de secreção lacrimal (teste de Schirmer), tempo de rutura do filme lacrimal (TBUT), classificação de vermelhidão ocular, altura do menisco lacrimal (via AS-OCT) e acuidade visual melhor corrigida (BCVA).

Um total de 30 participantes será inscrito e randomizado em três grupos de intervenção. Após um período de indução de placebo de 14 dias - durante o qual todos os sujeitos recebem colírios de placebo bilaterais (uma gota por olho, duas vezes ao dia, com aproximadamente 12 horas de intervalo) - os participantes receberão tratamento ativo durante 84 dias: Grupo 1 (Exo) recebe 10 μg/gota de MSC-Exos não modificados; Grupo 2 (tRF-ASO-Exo) recebe 10 μg/gota de MSC-Exos formulados em hidrogel PAE; e Grupo 3 (tRF-ASO-Exo-PAE) recebe 10 μg/gota de MSC-Exos modificados com tRF-ASO administrados via hidrogel PAE - todos administrados duas vezes ao dia. Será realizada uma monitorização de 12 semanas para acompanhar a progressão da doença e a durabilidade dos efeitos terapêuticos.