PAE-hydrogeelin kantaman tRF-ASO-Exon vaikutus diabeettisten silmänpinnan sairauksien potilaille

Diabetes mellitus on maailmanlaajuisesti esiintyvä krooninen systemaattinen aineenvaihduntahäiriö. Kansainvälisen diabetesliiton (IDF) viimeisimpien tietojen mukaan diabetes on aikuisväestössä 10,5 prosentilla maailmanlaajuisesti, kun taas Kiinassa se on 11,6 prosenttia – noin 113,9 miljoonalla aikuisella, mikä on maailman suurin absoluuttinen määrä. Diabetesiin liittyvät systemaattiset ja silmäkomplikaatiot heikentävät merkittävästi potilaiden elämänlaatua ja aiheuttavat huomattavia taloudellisia taakkoja yksilöille, perheille ja terveydenhuoltosysteemeille, mikä muodostaa kiireellisen kansanterveydellisen haasteen, joka vaatii koordinoituja kansallisia ja kansainvälisiä toimia. Diabeettinen silmänpinnan sairaus (DOSD) on yksi diabeetin varhaisimmista ja useimmin havaituista silmäkomplikaatioista, ja se usein edeltää muita diabeettisia silmäoireita. Sen esiintyvyys kasvaa merkittävästi pitkän sairastumisajan ja alhaisen glukoositasapainon yhteydessä. Erityisesti diabeetikkopotilaat, joille tehdään yleisiä silmäleikkauksia – kuten kaihileikkaus fakoemulsifikaatiolla, pterygiumin poisto ja lasiaisverkkokalvokirurgia – ovat suuremmassa riskissä leikkauksenjälkeisille sarveiskalvon ja sidekalvon häiriöille, jotka voivat edetä peruuttamattomaan näön heikkenemiseen tai sokeutumiseen, mikä uhkaa pitkän aikavälin silmän eheyttä. Yli 60 prosentilla vähintään viiden vuoden diabeetin sairastaneista kehittyy kohtalaisesta vaikeaan kuiva silmä -oireyhtymä tai sarveiskalvon ja sidekalvon epiteelivaurioita, joille kliinisesti on ominaista etenevät oireet kuten silmien kuivuus, vierasesineen tunne, valonarkuus, kipu ja edistyneissä tapauksissa näön heikkeneminen – mikä yhdessä johtaa merkittävään toiminnalliseen ja elämänlaadun heikkenemiseen.

Nykyinen DOSD:n kliininen hoito on pääosin oireenmukaista ja nojaa lähinnä keinotekoisten kyynelten täydennykseen, salgogeenisiin lääkkeisiin ja paikallisiin tulehduskipulääkkeisiin. Nämä toimenpiteet eivät kuitenkaan käsittele taustalla olevaa neuroepiteelitoimintahäiriötä, ja niiden käyttöä rajoittaa heikko pitkäaikainen lääkkeiden noudattaminen – raportoidut noudatusprosentit ovat alle 50 prosenttia – mikä johtaa alhaisiin hoitotuloksiin. Tästä syystä mekanismikeskeisten, sairauden kulun muokkaavien DOSD-hoitojen kehittäminen on kiireellinen kliininen tarve.

Antisense-oligonukleotidit (ASO:t) ovat synteettisiä yksijuosteisia RNA-molekyylejä, jotka on suunniteltu sitoutumaan komplementaarisiin tRNA:sta peräisin oleviin fragmentteihin (tRF:t) korkealla spesifisyydellä, mikä estää niiden patogeenista aktiivisuutta. ASO-pohjaiset lääkkeet ovat osoittaneet vahvaa tehoa neurodegeneratiivisissa sairauksissa, ja useat ehdokkaat ovat edenneet myöhäisiin kliinisiin tutkimuksiin. Suunnitellut eksosomit edustavat uuden sukupolven lääkeannostelualustaa, tarjoten parannettua nukleiinihappokuormituskapasiteettia, parempaa farmakokineettista vakautta, lisääntynyttä biosaatavuutta ja parempaa kudoskohdentamista verrattuna perinteisiin eksosomeihin tai vapaisiin pienimolekyylisiin lääkkeisiin. Silmälääketieteessä skaalautuva suunniteltujen eksosomien tuotanto on avannut uusia mahdollisuuksia paikalliseen keratokonjunktivaalisten sairauksien hoitoon. Lisäksi hydrogeelit tarjoavat fysikaalisen kapseloinnin nukleiinihappolääkkeille, suojaen niitä nopealta entsymaattiselta hajoamiselta elimistössä; kun tämä yhdistetään eksosomien luontaisen lipidikaksoiskalvon kanssa, syntyy synergistinen "kaksinkertainen suojajärjestelmä", joka merkittävästi parantaa lääkkeen kestävyyttä ja kliinistä siirrettävyyttä. Poly(β-aminoesteri) (PAE) -hydrogeelit – valmistettuna biokompatiibeiksi kolmiulotteisiksi tukirakenteiksi – säilyttävät perinteisten hydrogeelien edulliset ominaisuudet ja mahdollistavat lisäksi jatkuvan, kontrolloidun vapautuksen, skaalautuvan valmistuksen ja luontaisen neuroregeneratiivisen potentiaalin. Esikliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin hiirimallia diabeettisesta silmänpinnan sairaudesta, paikallinen annostelu PAE-hydrogeeliin kuormitetuilla tRF:tä kohdentavilla ASO-suunnitelluilla mesenkymaalisista kantasoluista peräisin olevilla eksosomeilla (tRF-ASO-Exo) vähensi merkittävästi silmänpinnan tulehdusta, edisti sarveiskalvon ja sidekalvon epiteelin rakenteellista palautumista ja säilytti sarveiskalvon epiteelin elinkelpoisuuden.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida uutta, ei-invasiivista, paikallista hydrogeelipohjaista annostelujärjestelmää tRF-ASO-kuormitetuille mesenkymaalisista kantasoluista peräisin oleville eksosomeille (MSC-Exos) DOSD-potilailla. Pääasiallinen tavoite on arvioida silmänpinnan rakenteellista ja toiminnallista palautumista käyttäen multimodaalista kuvantamista ja kliinisiä mittareita: etusegmentin optista koherenssitomografiaa (AS-OCT), in vivo -konfokaalimikroskopiaa (IVCM), rakolampun ohjaamaa sarveiskalvon fluoresseiinivärjäystä ja kvantitatiivista sarveiskalvon herkkyystestaus. Oireiden parantumista arvioidaan validoidulla Ocular Surface Disease Index (OSDI) -mittarilla. Toissijaisia päätepisteitä ovat kyynelnestemäärä (Schirmer-testi), kyynelfilmin hajoamisaika (TBUT), silmän punoitusasteikko, kyynelmeniskuskorkeus (AS-OCT:n kautta) ja paras korjattu näöntarkkuus (BCVA).

Yhteensä 30 osallistujaa otetaan mukaan ja satunnaistetaan kolmeen interventioryhmään. 14 päivän placebovaljakkojakson jälkeen – jonka aikana kaikki saavat molempiin silmiin placebopisaroiden (yksi pisara silmää kohden, kahdesti päivässä, noin 12 tunnin välein) – osallistujat saavat aktiivista hoitoa 84 päivän ajan: Ryhmä 1 (Exo) saa 10 μg/pisara muokkaamattomia MSC-Exos-eksosomeja; Ryhmä 2 (tRF-ASO-Exo) saa 10 μg/pisara PAE-hydrogeelissa valmistettuja MSC-Exos-eksosomeja; ja Ryhmä 3 (tRF-ASO-Exo-PAE) saa 10 μg/pisara tRF-ASO-suunniteltuja MSC-Exos-eksosomeja PAE-hydrogeelin kautta annosteltuna – kaikki annosteltuna kahdesti päivässä. 12 viikon seuranta suoritetaan sairauden kulun ja hoidon kestävyyden seurantaan.