Effect van PAE Hydrogel Geladen met tRF-ASO-Exo op Patiënten met Diabetische Oculaire Oppervlakteziekten
Effect van Poly(β-amino ester)hydrogel geladen met tRNA-afgeleide fragmenten-antiseen oligonucleotiden-exosomen op patiënten met diabetische oculaire oppervlakziekten
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
Diabetes mellitus is een veelvoorkomende, chronische systemische stofwisselingsziekte die wereldwijd populaties treft. Volgens de meest recente gegevens van de International Diabetes Federation (IDF) bedraagt de wereldwijde prevalentie van diabetes onder volwassenen 10,5%, terwijl deze in China 11,6% bereikt - wat overeenkomt met ongeveer 113,9 miljoen getroffen volwassenen, het hoogste absolute aantal wereldwijd. Diabetesgerelateerde systemische en oculaire complicaties schaden de levenskwaliteit van patiënten aanzienlijk en leggen een aanzienlijke economische last op individuen, families en gezondheidszorgsystemen, waardoor het een urgente volksgezondheidsuitdaging vormt die gecoördineerde nationale en internationale actie vereist. Diabetische oculaire oppervlakziekte (DOSD) vertegenwoordigt een van de vroegste en meest frequent waargenomen oculaire complicaties van diabetes, vaak voorafgaand aan andere diabetische oogmanifestaties. De incidentie stijgt aanzienlijk met langere ziekteduur en suboptimale glykemische controle. Opmerkelijk is dat diabetespatiënten die veelvoorkomende oftalmische ingrepen ondergaan - inclusief faco-emulsificatie voor cataract, pterygium-excisie en vitreoretinale chirurgie - een verhoogd risico lopen op postoperatieve keratoconjunctivale aandoeningen, die kunnen evolueren naar onomkeerbare visuele beperking of blindheid, waardoor de langetermijn-oculaire integriteit wordt bedreigd. Onder personen met diabetes van ≥5 jaar duur ontwikkelt meer dan 60% matige tot ernstige droge ogen of keratoconjunctivale epitheelschade, klinisch gekenmerkt door progressieve symptomen zoals oculaire droogheid, vreemd lichaamssensatie, fotofobie, pijn en, in gevorderde gevallen, gezichtsverlies - gezamenlijk resulterend in een duidelijke functionele en levenskwaliteitsverslechtering.
De huidige klinische behandeling van DOSD blijft grotendeels palliatief, voornamelijk afhankelijk van kunsttranen, secretagogen en topische ontstekingsremmende middelen. Deze interventies pakken echter de onderliggende neuro-epitheliale dysfunctie niet aan en worden beperkt door slechte langetermijntherapietrouw - gerapporteerde percentages dalen onder 50% - wat leidt tot suboptimale therapeutische resultaten. Bijgevolg is de ontwikkeling van mechanisme-gerichte, ziekte-modificerende therapieën voor DOSD een dringende, onvervulde klinische behoefte.
Antisense oligonucleotiden (ASO's) zijn synthetische, enkelstrengs RNA-moleculen ontworpen om met hoge specificiteit complementaire tRNA-afgeleide fragmenten (tRF's) te binden, waardoor hun pathogene activiteit wordt geremd. ASO-gebaseerde therapeutica hebben robuuste werkzaamheid aangetoond bij neurodegeneratieve aandoeningen, waarbij verschillende kandidaten zijn gevorderd tot late klinische onderzoeken. Gegenereerde exosomen vertegenwoordigen een volgende-generatie geneesmiddelafleveringsplatform, met verbeterde nucleïnezuur-ladingcapaciteit, verbeterde farmacokinetische stabiliteit, verhoogde biologische beschikbaarheid en superieure weefseltargeting in vergelijking met conventionele exosomen of vrije kleine-molecuulgeneesmiddelen. In de oogheelkunde heeft schaalbare productie van gegenereerde exosomen nieuwe wegen geopend voor lokale behandeling van keratoconjunctivale ziekten. Bovendien bieden hydrogels fysieke inkapseling van nucleïnezuurtherapeutica, beschermend tegen snelle enzymatische afbraak in vivo; wanneer gecombineerd met de intrinsieke lipide dubbellaag van exosomen, creëert dit een synergetisch "dubbele barrière" beschermingssysteem dat de therapeutische duurzaamheid en klinische vertaalbaarheid aanzienlijk verbetert. Poly(β-amino ester) (PAE) hydrogels - gefabriceerd als biocompatibele, driedimensionale scaffolds - behouden de gunstige eigenschappen van conventionele hydrogels terwijl ze bovendien langdurige, gecontroleerde afgifte, schaalbare productie en intrinsiek neuroregeneratief potentieel mogelijk maken. In preklinische studies met een muismodel van diabetische oculaire oppervlakziekte verminderde topische toediening van PAE-hydrogel geladen met tRF-targeting ASO-gegenereerde mesenchymale stamcel-afgeleide exosomen (tRF-ASO-Exo) oculaire oppervlakontsteking aanzienlijk, bevorderde structureel herstel van het cornea- en conjunctiva-epitheel en behield cornea-epitheellevensvatbaarheid.
Deze studie beoogt een nieuw, niet-invasief, topisch hydrogel-gebaseerd afleveringssysteem voor tRF-ASO-geladen mesenchymale stamcel-afgeleide exosomen (MSC-Exos) te evalueren bij patiënten met DOSD. Het primaire doel is structureel en functioneel oculair oppervlaktherstel te beoordelen met multimodale beeldvorming en klinische metrieken: anterior segment optische coherentietomografie (AS-OCT), in vivo confocale microscopie (IVCM), spleetlamp-geleide cornea-fluoresceïnekleuring en kwantitatieve cornea-gevoeligheidstest. Symptoomverbetering wordt geëvalueerd met de gevalideerde Ocular Surface Disease Index (OSDI). Secundaire eindpunten omvatten traansecretievolume (Schirmer-test), traanfilm-breakuptijd (TBUT), oculaire roodheid-gradering, traanmeniscus-hoogte (via AS-OCT) en best-gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA).
In totaal worden 30 deelnemers ingeschreven en gerandomiseerd in drie interventiegroepen. Na een 14-daagse placebo run-in periode - waarin alle proefpersonen bilaterale placebo-oogdruppels ontvangen (één druppel per oog, tweemaal daags, ongeveer 12 uur uit elkaar) - ontvangen deelnemers actieve behandeling gedurende 84 dagen: Groep 1 (Exo) ontvangt 10 μg/druppel ongemodificeerde MSC-Exos; Groep 2 (tRF-ASO-Exo) ontvangt 10 μg/druppel MSC-Exos geformuleerd in PAE-hydrogel; en Groep 3 (tRF-ASO-Exo-PAE) ontvangt 10 μg/druppel tRF-ASO-gegenereerde MSC-Exos afgeleverd via PAE-hydrogel - alle tweemaal daags toegediend. Een 12-weken follow-up wordt uitgevoerd om ziekteprogressie en duurzaamheid van therapeutische effecten te monitoren.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Min Ji
- Telefoonnummer: 0513(81160554)
- E-mail: amyji1234@hotmail.com
Studie Contact Back-up
- Naam: Xi Zhu
- Telefoonnummer: 0513-81160554
- E-mail: 806549014@qq.com
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
1. Patiënten met nuchtere bloedglucose ≥ 7,0 mmol/L of 2-uur postprandiale bloedglucose ≥ 11,1 mmol/L.
2. Personen die dit onderzoek duidelijk begrijpen en vrijwillig deelnemen, zelf het schriftelijk geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen, en in staat en bereid zijn om de instructies op te volgen voor deelname aan alle proefevaluaties en bezoeken.
3. Mannelijke proefpersonen en vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van medisch goedgekeurde anticonceptiemethoden tijdens de proef en gedurende 90 dagen na de proef. Voor vrouwelijke proefpersonen die de menopauze nog niet hebben bereikt of minder dan twee jaar in de menopauze zijn, moet de zwangerschapstest negatief zijn.
4. Een voorgeschiedenis van ernstige droge-ogensymptomen (inclusief één of meer van de volgende subjectieve symptomen: droogheid, vreemd lichaamsgevoel, branderig gevoel, vermoeidheid, ongemak, roodheid, plotselinge oogpijn, lichtgevoeligheid, tranen, wazig zicht en verminderd hoornvliesgevoel) in beide ogen gedurende ten minste 180 dagen vóór het screeningsbezoek (Bezoek 0).
5. Momenteel (binnen 30 dagen vóór Bezoek 0) gebruik van kunsttranen om droge-ogengerelateerde symptomen te verlichten, en kunsttranen moeten 72 uur vóór Bezoek 0 worden gestaakt.
6. Bij Bezoek 0 is de Chinese Droge Ogen Vragenlijst score > 7 punten of de totaalscore van de Ocular Surface Disease Index is > 13 punten.
7. Bij Bezoek 0 en Bezoek 1 is de droogheidsscore > 40 punten. 8. Bij Bezoek 0 is de best gecorrigeerde gezichtsscherpte van beide ogen ≥ 4,3 (5-meter aflezing op de internationale standaard logaritmische gezichtsscherptekaart, 5-punts registratiemethode).
9. Bij Bezoek 0 en Bezoek 1 is de hoornvliesfluoresceïnekleuring score van ten minste één gebied van ten minste één oog ≥ 2 punten.
10. Bij Bezoek 0 en Bezoek 1 is de conjunctivale roodheidsscore van ten minste één oog ≥ 1 punt.
11. Bij het screeningsbezoek en het baselinebezoek (Bezoek 0 en Bezoek 1), voldoet ten minste één oog van dezelfde proefpersoon aan de volgende criteria: a. De hoornvlies onderzone fluoresceïnekleuring score is ≥ 0,5 punten; b. De Schirmer-test zonder verdoving is ≥ 1 en ≤ 10 mm/5 min.
Exclusiecriteria:
- Elke vroegere of huidige maligniteit in of rond het oog.
- Droge ogen als gevolg van littekenvorming (bestraling, loogverbranding, Stevens-Johnson, cicatriciële pemfigoïde) of gobletcelverlies (vitamine-A-tekort).
- Actieve oogallergie nu of verwacht tijdens de studie.
- Oculaire of systemische infectie bij screening/baseline - koorts, herpetische keratitis, of gebruik van antibiotica.
- Eerdere immuundeficiëntie, HIV, hepatitis B/C, actieve hepatitis A, orgaan- of beenmergtransplantatie.
- Elke ernstige chronische ziekte waarvan de hoofdonderzoeker denkt dat deze de eindpunten kan beïnvloeden - ernstige hart-/longziekte, ongecontroleerde hypertensie of diabetes.
- Bloeddonatie of groot bloedverlies binnen 8 weken voorafgaand aan de screening.
- Actieve oculaire rosacea, periorbitale acne of pterygium.
- Ooglidproblemen - lagophthalmos, entropion, ectropion of abnormaal knipperen.
- Klinisch relevante spleetlampbevindingen die behandeling vereisen (conjunctivitis, trichiasis, conjunctivochalasis) die de resultaten kunnen vertekenen.
- Oogchirurgie of laser (inclusief YAG, meibomische thermopulsatie, IPL) binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening, of enig dergelijk plan tijdens de proef.
- Punctale pluggen (niet-oplosbaar binnen 90 dagen; oplosbaar binnen 180 dagen) of geplande plugprocedures tijdens de studie.
- Systemische steroïden, immunomodulatoren, orale doxy/tetracycline binnen 90 dagen, of gepland onregelmatig gebruik.
- Topische glaucoommedicatie binnen 90 dagen.
- Cyclosporine-A of lifitegrast druppels binnen 42 dagen.
- Geneesmiddelen die bekend staan om het uitdrogen van de ogen - diuretica, antidepressiva, decongestiva, antispasmodica, antihistaminica, etc. - binnen 30 dagen of onregelmatig gebruik verwacht.
- Actieve blepharitis/MGD-therapie (ooglidscrubs, meibomische massage, warme kompressen, systemische antibiotica) binnen 30 dagen of gepland sporadisch gebruik.
- Topische steroïde of mestcelstabilisator op het oog/gezicht binnen 2 weken.
- Contactlensdraging binnen 7 dagen of voornemen om ze tijdens de studie te blijven dragen.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Verviervoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Exo-behandeling
Na een placeborun-in-periode van 14 dagen - waarbij alle proefpersonen bilaterale placebo-oogdruppels krijgen (één druppel per oog, tweemaal daags, ongeveer 12 uur uit elkaar) - zullen de deelnemers gedurende 84 dagen actieve behandeling krijgen: Groep 1 (Exo) krijgt 10 μg/druppel van ongemodificeerde MSC-Exos.
|
Deelnemers zullen gedurende 2 weken kunstmatige tranen ontvangen om een genormaliseerde uitgangswaarde te bereiken, gevolgd door Exosomen 10ug/druppel, twee keer per dag gedurende 84 dagen.
De follow-up bezoek zal plaatsvinden na 12 weken.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: tRF-ASO-Exo behandeling
Na een placeborun-inperiode van 14 dagen - waarbij alle deelnemers bilaterale placebogdruppels ontvangen (één druppel per oog, tweemaal daags, ongeveer 12 uur uit elkaar) - ontvangen deelnemers gedurende 84 dagen actieve behandeling: Groep 2 (tRF-ASO-Exo) ontvangt 10 μg/druppel van tRF-ASO-gemodificeerde MSC-Exos.
|
De deelnemers zullen gedurende 2 weken kunsttranen ontvangen om een genormaliseerde uitgangswaarde te bereiken, gevolgd door tRF-ASO-Exo 10ug/druppel, twee keer per dag gedurende 84 dagen.
De follow-upbezoek zal na 12 weken plaatsvinden.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: tRF-ASO-Exo-PAE-behandeling
Na een placeborun-in-periode van 14 dagen, waarbij alle proefpersonen bilaterale placebo-oogdruppels ontvangen (één druppel per oog, tweemaal daags, ongeveer 12 uur uit elkaar), zullen de deelnemers gedurende 84 dagen actieve behandeling ontvangen: Groep 3 (tRF-ASO-Exo-PAE) krijgt 10 μg/druppel van tRF-ASO-gemodificeerde MSC-Exos toegediend via PAE-hydrogel.
|
Deelnemers zullen gedurende 2 weken kunsttranen ontvangen om een genormaliseerde basislijn te verkrijgen, gevolgd door tRF-ASO-Exo-PAE 10ug/druppel, twee keer per dag gedurende 84 dagen.
De follow-up bezoek zal plaatsvinden na 12 weken.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
hoornvlies- en bindvlieszenuwdichtheid
Tijdsspanne: 1 dag, 2 weken, 6 weken, 12 weken
|
In vivo confocale microscopie (IVCM)-onderzoek: Alle proefpersonen ondergingen IVCM om de zenuwdichtheid van het hoornvlies en het bindvlies te beoordelen.
Instructeer de patiënt om op een doel te fixeren, en de onderzoeker beweegt het objectief langzaam totdat de vortexstructuur van het subbasale zenuwplexus van het hoornvlies zichtbaar is.
|
1 dag, 2 weken, 6 weken, 12 weken
|
|
Hoornvliesgevoeligheid
Tijdsspanne: 1 dag, 2 weken, 6 weken, 12 weken
|
De corneale gevoeligheid van het geopereerde oog werd door één onderzoeker geëvalueerd met een Franse Cochet-Bonnet aesthesiometer (Luneau Ophthalmologie), die bestaat uit een gekalibreerde nylon filament op een intrekbare as met een lengteschaal.
Langere filamenten (lagere buigkracht, zwakkere stimulus) duiden op een hogere gevoeligheid.
De gevoeligheidsdrempel was de maximale filamentlengte die een betrouwbare knipperreactie opriep.
Alle tests werden uitgevoerd in een gestandaardiseerde rustige binnenomgeving; patiënten hielden hun ogen open met een stabiele blik tijdens het testen.
Beginnend bij 60 mm werd het filament loodrecht op het centrale hoornvlies aangebracht, vervolgens verkort met stappen van 5 mm totdat consistente knipperbewegingen optraden.
Er werden drie metingen genomen, en de corneale gevoeligheid werd gedefinieerd als de gemiddelde lengte van positieve reacties.
|
1 dag, 2 weken, 6 weken, 12 weken
|
|
dichtheid van conjunctivale bekercellen
Tijdsspanne: 1 dag, 2 weken, 6 weken, 12 weken
|
Alle deelnemers ondergingen een in vivo confocale microscopie (IVCM) beoordeling van de conjunctivale gobletceldichtheid.
Voorafgaand aan de beeldvorming kregen de proefpersonen de instructie om een stabiele fixatie te behouden op een gestandaardiseerd extern doel.
De onderzoeker scant systematisch de temporale bulbaire conjunctiva op ongeveer 3 mm van de cornea limbus, waarbij de "sectie"-scanmodus werd gebruikt om hoogwaardige afbeeldingen te verkrijgen van het conjunctivale epitheel, inclusief het vortexgebied en het omliggende weefsel binnen een straal van 2-3 mm.
Om een optimale beeldkwaliteit en anatomische dekking te garanderen, werden vier niet-overlappende beeldvelden per oog vastgelegd, elk gecentreerd op een afzonderlijke locatie binnen een vooraf gedefinieerde kleine doelzone.
Voorafgaand aan het scannen werd een steriele, wegwerp plastic kap voorzichtig op het conjunctivale oppervlak aangebracht om het oculaire oppervlak te stabiliseren en bewegingsartefacten te minimaliseren.
In totaal werden 100-200 scherpgestelde, artefactvrije afbeeldingen verkregen voor elk onderzocht oog.
|
1 dag, 2 weken, 6 weken, 12 weken
|
|
Veranderingen in Oculaire Oppervlakkleuring
Tijdsspanne: 1 dag, 2 weken, 6 weken, 12 weken
|
De integriteit van het oogoppervlak werd gecontroleerd met een niet-giftige kleurstof bij de spleetlamp.
Corneale en conjunctivale kleuring werden beoordeeld met de NEI-foto-atlas; lagere scores betekenen minder droge-ogenschade.
Veranderingen ten opzichte van de basislijn werden berekend voor elk oog, dus een negatieve waarde betekent verbetering.
|
1 dag, 2 weken, 6 weken, 12 weken
|
|
conjunctivale vaatdichtheid en aantal takken
Tijdsspanne: 1 dag, 2 weken, 6 weken, 12 weken
|
De AS-OCTA-onderzoek werd uitgevoerd om de conjunctivale vasculatuur te kwantificeren met behulp van anterior segment optische coherentie tomografie angiografie.
Het anterior segment AS Angio 9×9 mm scanpatroon met een resolutie van 256×256 A-scans werd geselecteerd voor beeldvorming en bewegingstracking.
Het scankader werd gepositioneerd om de corneale limbus te kruisen, en het brandpuntsvlak werd aangepast totdat een optimale visualisatie van de conjunctivale laag werd bereikt.
Oppervlakkige en diepe conjunctivale vasculaire plexus werden geanalyseerd op dieptebereiken van respectievelijk 0-50 μm en 50-100 μm, met gedeeltelijke overlapping tussen de twee lagen om rekening te houden met overgangsvasculaire netwerken.
Vaatdichtheid en vertakkingsindex werden gekwantificeerd met behulp van de in het apparaat geïntegreerde analytische software.
Daarnaast werden en face-beelden geëxporteerd en verder verwerkt met ImageJ-software (National Institutes of Health, VS) voor aanvullende beeldanalyse.
|
1 dag, 2 weken, 6 weken, 12 weken
|
|
Veranderingen in de Ocular Surface Disease Index (OSDI) Score
Tijdsspanne: 1 dag, 2 weken, 6 weken, 12 weken
|
De Ocular Surface Disease Index (OSDI) is een gevalideerde vragenlijst van 12 items die specifiek is ontworpen om de ernst van droge-ogensymptomen in klinische omgevingen te kwantificeren.
De scoringsrange loopt van 0 tot 100, waarbij lagere scores correleren met een grotere verlichting van droge-ogen-gerelateerd ongemak.
Er werden baseline-gecorrigeerde OSDI-scores berekend, en een vermindering van meer dan 10 punten ten opzichte van de baselinewaarde werd gedefinieerd als een klinisch betekenisvolle verbetering van de symptomen.
|
1 dag, 2 weken, 6 weken, 12 weken
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Veranderingen in traansecretiehoeveelheid door de Schirmer-test
Tijdsspanne: 1 dag, 2 weken, 6 weken, 12 weken
|
De onderzoeker plaatste een steriel papierstrookje onder het onderste ooglid, liet het de voorgeschreven tijd zitten en las daarna hoeveel millimeter van het strookje de tranen hadden afgelegd.
|
1 dag, 2 weken, 6 weken, 12 weken
|
|
Veranderingen in traanbreuktijd
Tijdsspanne: 1 dag, 2 weken, 6 weken, 12 weken
|
Na een knipperen liep de stopwatch tot het eerste droge plekje op het oogoppervlak verscheen - tijd opgenomen in seconden.
|
1 dag, 2 weken, 6 weken, 12 weken
|
|
Veranderingen in de best gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA)
Tijdsspanne: 1 dag, 2 weken, 6 weken, 12 weken
|
om het effect van tRF-ASO-Exo-PAE op de gezichtsscherpte te begrijpen
|
1 dag, 2 weken, 6 weken, 12 weken
|
|
Veranderingen in roodheidscore van de conjunctiva
Tijdsspanne: 1 dag, 2 weken, 6 weken, 12 weken
|
Om het effect van tRF-ASO-Exo-PAE op het bindvlies te onderzoeken.
Onder de spleetlamp liet de onderzoeker elk kwadrant overeenkomen met de Allergan-roodheidfoto's en deelde een 0-4-kaart uit: 0 = normaal, vaten scherp; 1 = spoor van roodheid; 2 = mild; 3 = matig; 4 = vurig ernstig - elke stap overeenkomend met zijn referentiefoto.
|
1 dag, 2 weken, 6 weken, 12 weken
|
Medewerkers en onderzoekers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Geschat)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Andere studie-ID-nummers
- 2025-L236
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .