Effekten av PAE-hydrogel belastad med tRF-ASO-Exo på patienter med diabetiska okulära ytsjukdomar

Diabetes mellitus är en mycket vanlig, kronisk systemisk metabol störning som drabbar befolkningar över hela världen. Enligt de senaste uppgifterna från International Diabetes Federation (IDF) är den globala förekomsten av diabetes bland vuxna 10,5 %, medan den i Kina når 11,6 % – motsvarande cirka 113,9 miljoner drabbade vuxna, vilket är det högsta absoluta antalet globalt. Diabetesrelaterade systemiska och okulära komplikationer försämrar patienternas livskvalitet avsevärt och medför betydande ekonomiska bördor för individer, familjer och sjukvårdssystem, vilket utgör en pressande folkhälso-utmaning som kräver samordnade nationella och internationella åtgärder. Diabetisk okulär ytsjukdom (DOSD) representerar en av de tidigaste och mest frekvent observerade okulära komplikationerna av diabetes, som ofta föregår andra diabetiska ögonmanifestationer. Dess incidens ökar markant med längre sjukdomsvaraktighet och suboptimal glykemisk kontroll. Särskilt diabetiker som genomgår vanliga oftalmologiska ingrepp – inklusive fakoemulsifikation för grå starr, pterygiumexcision och vitreoretinal kirurgi – löper ökad risk för postoperativa keratokonjunktivala störningar, som kan utvecklas till irreversibel synnedsättning eller blindhet, vilket hotar den långsiktiga okulära integriteten. Bland personer med diabetes i ≥5 års varaktighet utvecklar över 60 % måttlig till svår torr ögon eller keratokonjunktival epitelskada, kliniskt karakteriserad av progressiva symtom inklusive okulär torrhet, främmande kroppsförnimmelse, ljuskänslighet, smärta och i avancerade fall synförlust – kollektivt resulterande i markant funktionell och livskvalitetsförsämring.

Nuvarande klinisk hantering av DOSD förblir till stor del palliativ, förlitar sig huvudsakligen på artificiell tårkomplettering, sekretagoger och topiska antiinflammatoriska medel. Dessa interventioner adresserar dock inte den underliggande neuroepiteliala dysfunktionen och begränsas av dålig långsiktig följsamhet – rapporterade nivåer faller under 50 % – vilket leder till suboptimala terapeutiska resultat. Följaktligen är utvecklingen av mekanism-målade, sjukdomsmodifierande terapier för DOSD ett brådskande otillfredsställt kliniskt behov.

Antisense-oligonukleotider (ASO) är syntetiska, enkelsträngade RNA-molekyler utformade för att binda komplementära tRNA-härledda fragment (tRF) med hög specificitet, vilket därmed hämmande deras patogena aktivitet. ASO-baserade terapeutika har demonstrerat robust effektivitet i neurodegenerativa sjukdomar, med flera kandidater som har avancerat till senare kliniska prövningar. Konstruerade exosomer representerar en nästa generations läkemedelsleveransplattform, som erbjuder förbättrad nukleinsyralastningskapacitet, förbättrad farmakokinetisk stabilitet, ökad biotillgänglighet och överlägsen vävnadsmålsättning jämfört med konventionella exosomer eller fria småmolekylära läkemedel. Inom oftalmologi har skalbart producerande av konstruerade exosomer öppnat nya vägar för lokaliserad behandling av keratokonjunktivala sjukdomar. Dessutom tillhandahåller hydrogeler fysisk inkapsling av nukleinsyra-terapeutika, skyddande dem från snabb enzymatisk nedbrytning in vivo; när kombinerat med den inneboende lipidbilagret av exosomer skapar detta ett synergistiskt ”dubbelbarriär”-skyddssystem som markant förbättrar terapeutisk hållbarhet och klinisk överförbarhet. Poly(β-amino ester) (PAE) hydrogeler – tillverkade som biokompatibla, tredimensionella stödstrukturer – behåller de fördelaktiga egenskaperna hos konventionella hydrogeler medan de dessutom möjliggör långsiktig, kontrollerad frisättning, skalbart tillverkande och inneboende neuroregenerativ potential. I prekliniska studier med en musmodell av diabetisk okulär ytsjukdom, minskade topisk applicering av PAE-hydrogel belastad med tRF-målande ASO-konstruerade mesenkymala stamcells-härledda exosomer (tRF-ASO-Exo) signifikant okulär ytinflammation, främjade strukturell återhämtning av hornhinne- och konjunktivalepitel och bevarade hornhinneepitellevnadsförmåga.

Denna studie syftar till att utvärdera ett nytt, icke-invasivt, topiskt hydrogel-baserat leveranssystem för tRF-ASO-belastade mesenkymala stamcells-härledda exosomer (MSC-Exos) hos patienter med DOSD. Det primära målet är att bedöma strukturell och funktionell okulär ytåterställning med multimodal avbildning och kliniska mått: främre segment optisk koherens tomografi (AS-OCT), in vivo konfokal mikroskopi (IVCM), spaltlampestyrda hornhinnestrålningsfärgningar och kvantitativa hornhinnkänslighetstester. Symtomförbättring kommer att utvärderas med det validerade Ocular Surface Disease Index (OSDI). Sekundära slutpunkter inkluderar tårsekretionsvolym (Schirmers test), tårfilmsuppbrytningstid (TBUT), okulär rödhetsgradering, tårmeniskushöjd (via AS-OCT) och bäst korrigerad synskärpa (BCVA).

Totalt 30 deltagare kommer att rekryteras och randomiseras till tre interventionsgrupper. Efter en 14-dagars placebointroduktionsperiod – under vilken alla deltagare får bilaterala placeboögondroppar (en droppe per öga, två gånger dagligen, ungefär 12 timmar mellan) – kommer deltagarna att få aktiv behandling i 84 dagar: Grupp 1 (Exo) får 10 μg/droppe av omodifierade MSC-Exos; Grupp 2 (tRF-ASO-Exo) får 10 μg/droppe av MSC-Exos formulerade i PAE-hydrogel; och Grupp 3 (tRF-ASO-Exo-PAE) får 10 μg/droppe av tRF-ASO-konstruerade MSC-Exos levererade via PAE-hydrogel – alla administrerade två gånger dagligen. En 12-veckors uppföljning kommer att genomföras för att övervaka sjukdomsprogression och hållbarhet av terapeutiska effekter.