RAS変異/MSS転移性直腸癌に対する一次治療としてのCAPOXおよびベバシズマブに原発巣放射線治療の有無を加えた併用療法ならびにイパロムリマブおよびツボンラリマブ

対象者選定基準：

1. 対象者はインフォームド・コンセント文書を理解し、自発的に参加し、インフォームド・コンセント文書に署名したこと。
2. インフォームド・コンセント文書に署名した日において、対象者は性別を問わず18歳から75歳までであること。
3. 病理組織診断により直腸腺癌（印環細胞癌および粘液癌を含む）と確認されていること。
4. 病変の下端が肛門縁から15cm以内であること。
5. 臨床病期が第IV期であること。
6. 遺伝子検査結果がKRASまたはNRAS変異で、BRAF V600変異がなく、免疫組織化学的結果がpMMRであること。
7. 対象者が緩和的な薬物治療を受けていない、またはFOLFOX/CAPOXを1サイクル受けており、腫瘍効果評価を受けていないこと。
8. RECIST 1.1基準に従い、ベースラインにおいて少なくとも1つの測定可能な病変または評価可能な病変があること。
9. 原発巣が存在し、以前に放射線治療を受けていないこと。
10. ECOGスコアが0または1であること（付録4）。
11. 予想生存期間が≧6ヶ月であること。
12. 妊娠可能な女性対象者またはパートナーが妊娠可能な男性対象者が、初回投与の7日前から最終投与の120日後まで有効な避妊措置を採用することに同意すること（付録3参照）。
13. 対象者が研究計画書に規定された訪問、治療計画、検査およびその他の研究関連手順に従う能力と意思があること。
14. 初回投与の7日前までに良好な臓器機能を有していること。

除外基準：

（1）未治療の活動性脳転移または髄膜転移のある対象者。ただし、対象者の脳転移が治療済みで転移の状態が安定している場合（初回投与の少なくとも4週間前の脳画像検査で病変が安定しており、新たな神経症状がない、または神経症状がベースラインレベルに回復している場合）、および転移の新規発症または増大の証拠がない場合、登録を許可する。
（2）以下の心血管疾患を有する場合：

1. 狭心症を伴う活動性冠動脈疾患、または狭心症発作予防のために薬物を服用する必要がある患者。
2. NYHA II-IV度の慢性心不全。
3. 薬物治療後も管理されていない高血圧（収縮期血圧≧150 mmHgまたは拡張期血圧≧100 mmHg）。
4. 主要血管疾患（大動脈瘤、大動脈解離瘤、内頸動脈狭窄など）。
5. 過去6ヶ月以内に血栓塞栓症または脳血管塞栓症イベントを経験したことがある。
   （3）以下の消化器疾患を有する場合：

1）過去6ヶ月以内に腹部瘻孔、胃腸穿孔または腹腔内膿瘍、または活動性胃腸出血があった場合。
ただし、穿孔または瘻孔が切除または修復によって治療され、治験責任医師が疾患が回復または軽減したと判断した場合は登録を許可する。
2）胃・十二指腸潰瘍または潰瘍性悪性腫瘍、不完全閉塞を伴う腸閉塞／閉塞を有する場合。
3）慢性腸炎および／または炎症性腸疾患を有する場合。
（4）凝固異常を有する場合：

1. 出血（喀血を含む）または凝固障害を有する場合。
2. ワルファリン、アスピリン（1日100mg未満の少量を除く）、低分子ヘパリンなどの抗血小板凝集作用のある中西薬を服用している場合。

（5）初回投与の28日前または5半減期以内（いずれか短い方、ただし少なくとも2週間）に、他の介入的臨床試験を何らか受けている、または骨転移症状緩和を目的とした他の抗腫瘍治療を受けている場合、登録を許可する。
（6）初回投与の28日前に大手術（腹部または胸部を経由する大手術など；ドレナージ、診断的穿刺または末梢血管アクセス交換手術を除く）を受けている場合。
（7）初回投与の14日前に、連続7日間の全身性コルチコステロイド治療（≧10mg/日のプレドニゾン、または同等の他のコルチコステロイド）または免疫抑制剤治療が必要な場合。ただし、吸入または局所適用のコルチコステロイド、または副腎不全による生理的補充量のコルチコステロイド投与は除く。予防（例：造影剤アレルギー）または非自己免疫疾患治療（例：アレルゲン曝露による遅延型過敏反応）のための短期（≦7日）コルチコステロイドは許可する。
（8）初回投与の28日前に生ワクチン（弱毒生ワクチンを含む）を受けている場合。
（9）間質性肺疾患を有する、または経口または静脈内投与のグルココルチコイドを必要とする非感染性肺炎の既往歴がある場合。
（10）研究治療開始の2年前までに、活動性自己免疫疾患に対して全身治療が必要な場合、または治験責任医師が自己免疫疾患の再発の可能性がある、または計画的な治療があると判断した場合。
以下は除外しない：a）全身治療を必要としない皮膚疾患（例：白斑、脱毛症、乾癬、湿疹）；b）自己免疫性甲状腺炎による甲状腺機能低下症で、安定した用量のホルモン補充療法のみを必要とする場合；c）安定した用量のインスリン補充療法のみを必要とするI型糖尿病；d）小児期の喘息が完全に寛解し、成人後は介入を必要としない場合；e）治験責任医師が、外部誘因因子なしでは疾患が再発しないと判断する場合。
（11）初回投与の5年前までに、他の悪性腫瘍を有している場合。ただし、治癒した皮膚扁平上皮癌、基底細胞癌、非浸潤性膀胱癌、限局性低リスク前立腺癌（前立腺癌診断時（測定した場合）に病期≦T2a、グリーソンスコア≦6、PSA≦10 ng/mLと定義され、根治的治療を受け前立腺特異抗原（PSA）の生化学的再発がない患者）、および子宮頸部／乳房の上皮内癌は除く。
（12）管理されていない併存疾患を有する場合。以下に限定されない：a）活動性HBVまたはHCV感染；b）スクリーニング期間中にHBsAg陽性および／またはHCV抗体陽性の対象者は、HBV DNAおよび／またはHCV RNA検査を受ける必要がある。
HBV DNA≦500 IU/mL（または≦2000コピー/mL）および／またはHCV RNA陰性の対象者は登録可能；試験中、治験責任医師は対象者の状態に基づきHBV DNAをモニタリングすることを決定する；c）既知のHIV感染またはAIDSの既往歴；d）活動性結核；e）本研究の初回投与の28日前以内に活動性感染症があり、または抗感染薬を全身使用して1週間以上経過している場合；投与の2週間前以内に原因不明の発熱があった場合；f）管理されていない高血圧（安静時血圧≧160/100 mmHg）、症状性心機能不全（NYHA II-IV）、過去6ヶ月以内の不安定狭心症または心筋梗塞、またはQTc延長または不整脈リスク（フリデリシア法補正ベースラインQTc＞470 msec、難治性低カリウム血症、長QT症候群、安静時心拍数＞100 bpmの心房細動または重症弁膜症）；g）医学的治療で制御できない活動性出血；
（13）以前の抗腫瘍治療による毒性がCTCAE≦1度（NCI-CTCAE v5.0）またはベースラインレベルに回復していない場合。ただし、脱毛、皮膚色素沈着（任意のグレードを許可）、生理的用量置換を必要とする免疫関連有害反応（甲状腺機能低下症、下垂体機能不全、I型糖尿病など）は除く。
（14）同種骨髄または臓器移植の既往歴がある場合。
（15）抗体薬物に対するアレルギー反応、過敏反応、または不耐性（重度のアレルギー反応、免疫媒介性肝毒性、免疫媒介性血小板減少症または貧血など）の既往歴がある場合。
（16）妊娠中および／または授乳中の女性。
（17）治験責任医師が研究薬治療の安全性または遵守に影響を与えると考えるその他の状況。以下に限定されない：中等度から大量の胸水／腹水／心嚢液、難治性胸水／腹水／心嚢液、腸閉塞または亜急性腸閉塞、精神障害など。
（18）以前に免疫チェックポイント阻害剤またはT細胞共刺激薬による治療を受けたことがある場合。以下に限定されない：PD-1、PD-L1、CTLA4、LAG3などの免疫チェックポイント阻害剤、治療用ワクチンなど。