CAPOX i bewacyzumab z radioterapią guza pierwotnego lub bez niej oraz iparolimab i tuvonralimab jako leczenie pierwszego rzutu w przypadku przerzutowego raka odbytnicy z mutacją RAS/MSS

Kryteria włączenia:

1. Pacjenci byli w stanie zrozumieć formularz świadomej zgody, dobrowolnie uczestniczyli i podpisali formularz świadomej zgody;
2. W dniu podpisania formularza świadomej zgody, pacjenci mieli od 18 do 75 lat, niezależnie od płci;
3. Rozpoznanie raka gruczołowego odbytnicy (w tym raka sygnetowatokomórkowego i raka śluzowego) potwierdzone badaniem histopatologicznym tkanki;
4. Dolna granica zmiany znajdowała się w odległości do 15 cm od brzegu odbytu;
5. Stadium kliniczne było stadium IV;
6. Wyniki badań genetycznych wykazały mutacje KRAS lub NRAS, bez mutacji BRAF V600, a wyniki immunohistochemiczne były pMMR;
7. Pacjenci nie otrzymywali paliatywnego leczenia farmakologicznego lub otrzymali 1 cykl FOLFOX/CAPOX i nie przeprowadzono oceny skuteczności leczenia przeciwnowotworowego;
8. Według standardu RECIST 1.1, w punkcie wyjściowym istniała co najmniej 1 mierzalna lub ocenialna zmiana;
9. Zmiana pierwotna istniała i wcześniej nie była poddawana radioterapii;
10. Wynik ECOG wynosił 0 lub 1 (Załącznik 4);
11. Oczekiwany okres przeżycia wynosił ≥ 6 miesięcy;
12. Pacjentki w wieku rozrodczym lub pacjenci płci męskiej, których partnerka była w wieku rozrodczym, zgodzili się na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji od 7 dni przed pierwszą dawką do 120 dni po ostatniej dawce (patrz Załącznik 3);
13. Pacjenci byli zdolni i chętni do przestrzegania wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur związanych z badaniem określonych w protokole badawczym;
14. W ciągu 7 dni przed pierwszą dawką mieli dobrą funkcję narządów

Kryteria wyłączenia:

(1) Pacjenci z nieleczonymi aktywnymi przerzutami do mózgu lub przerzutami do opon mózgowych; jeśli przerzuty do mózgu pacjenta zostały leczone i stan przerzutów jest stabilny (badanie obrazowe mózgu co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką wykazuje stabilne zmiany, oraz nie występują nowe objawy neurologiczne lub objawy neurologiczne powróciły do poziomu wyjściowego), i nie ma dowodów na nowe pojawienie się lub powiększenie przerzutów, są dopuszczeni do badania; (2) Posiadanie następujących schorzeń sercowo-naczyniowych:

1. Aktywna choroba wieńcowa z dusznicą bolesną lub pacjenci, którzy muszą przyjmować leki w celu zapobiegania napadom dławicy piersiowej;
2. Przewlekła niewydolność serca w klasie NYHA II-IV;
3. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze po leczeniu farmakologicznym (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg);
4. Poważne choroby naczyniowe (takie jak tętniak aorty, tętniak rozwarstwiający aorty, zwężenie tętnicy szyjnej wewnętrznej);
5. Wystąpienie zdarzeń zakrzepowo-zatorowych lub zatorowych zdarzeń mózgowo-naczyniowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy. (3) Posiadanie następujących chorób układu pokarmowego:

1) W ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiła przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego lub ropień brzuszny lub aktywne krwawienie z przewodu pokarmowego. Jeśli perforacja lub przetoka została leczona resekcją lub naprawą, a choroba została uznana przez badacza za wyleczoną lub złagodzoną, dopuszcza się do badania; 2) Posiadanie wrzodów żołądka, dwunastnicy lub złośliwości wrzodów, niedrożności/jamistości jelit z niecałkowitą niedrożnością; 3) Posiadanie przewlekłego zapalenia jelit i/lub choroby zapalnej jelit; (4) Posiadanie nieprawidłowych warunków krzepnięcia:

1. Krwawienie (w tym krwioplucie) lub zaburzenia krzepnięcia;
2. Przyjmowanie warfaryny, aspiryny (z wyjątkiem małych dawek mniejszych niż 100 mg dziennie), heparyny drobnocząsteczkowej i innych leków przeciwpłytkowych chińskich i zachodnich.

(5) W ciągu 28 dni przed pierwszą dawką lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, co jest krótsze, ale co najmniej 2 tygodnie) otrzymanie jakichkolwiek innych interwencyjnych badań klinicznych lub otrzymanie innego leczenia przeciwnowotworowego w celu łagodzenia objawów przerzutów do kości jest dozwolone; (6) W ciągu 28 dni przed pierwszą dawką poddanie się poważnemu leczeniu chirurgicznemu (takiemu jak poważne operacje przez jamę brzuszną lub klatkę piersiową; z wyłączeniem drenażu, nakłuć diagnostycznych lub operacji wymiany dostępu naczyniowego obwodowego); (7) W ciągu 14 dni przed pierwszą dawką konieczność otrzymania ciągłego 7-dniowego leczenia ogólnoustrojowymi kortykosteroidami (≥ 10 mg/dzień prednizonu lub równoważne dawki innych kortykosteroidów) lub leczenia immunosupresyjnego; z wyjątkiem wziewnego lub miejscowego stosowania kortykosteroidów lub otrzymywania fizjologicznych dawek zastępczych kortykosteroidów z powodu niewydolności nadnerczy; dozwolone krótkotrwałe (≤ 7 dni) kortykosteroidy w celach profilaktycznych (na przykład alergia na środek kontrastowy) lub leczenia chorób nieautoimmunologicznych (na przykład opóźniona reakcja nadwrażliwości spowodowana ekspozycją na alergeny); (8) W ciągu 28 dni przed pierwszą dawką otrzymanie żywych szczepionek (w tym atenuowanych żywych szczepionek); (9) Posiadanie śródmiąższowej choroby płuc lub historii nieinfekcyjnego zapalenia płuc wymagającego doustnego lub dożylnego podawania glikokortykosteroidów; (10) W ciągu 2 lat przed rozpoczęciem leczenia w badaniu konieczność ogólnoustrojowego leczenia aktywnych chorób autoimmunologicznych lub badacz ocenia, że istnieje możliwość nawrotu lub planowanego leczenia chorób autoimmunologicznych. Wyklucza się: a) Choroby skóry, które nie wymagają leczenia ogólnoustrojowego (takie jak: bielactwo, łysienie, łuszczyca lub egzema); b) Niedoczynność tarczycy spowodowana autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy, wymagająca jedynie stabilnych dawek hormonalnej terapii zastępczej; c) Cukrzycę typu I, która wymaga jedynie stabilnych dawek insulinowej terapii zastępczej; d) Dziecięca astma całkowicie ustąpiła i nie jest potrzebna interwencja w wieku dorosłym; e) Badacz ocenia, że choroba nie nawróci bez zewnętrznych czynników wyzwalających. (11) W ciągu 5 lat przed pierwszą dawką, posiadanie innego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem wyleczonego raka płaskonabłonkowego skóry, raka podstawnokomórkowego, nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego, zlokalizowanego raka prostaty o niskim ryzyku (zdefiniowanego jako stadium ≤ T2a, wynik Gleasona ≤ 6 i PSA ≤ 10 ng/mL w momencie rozpoznania raka prostaty (jeśli zmierzono), pacjenci, którzy otrzymali radykalne leczenie i nie mają biochemicznego nawrotu antygenu specyficznego dla prostaty (PSA)), oraz raka in situ szyjki macicy/piersi; (12) Posiadanie niekontrolowanych chorób współistniejących, w tym, ale nie ograniczając się do następujących warunków: a) Aktywne zakażenie HBV lub HCV; b) Pacjenci z dodatnim HBsAg i/lub przeciwciałami HCV w okresie badań przesiewowych muszą przejść testy HBV DNA i/lub HCV RNA. Pacjenci z HBV DNA ≤ 500 IU/mL (lub ≤ 2000 kopii/mL) i/lub ujemnym HCV RNA mogą być włączeni; podczas badania, badacz decyduje o monitorowaniu HBV DNA na podstawie stanu pacjenta; c) Znane zakażenie HIV lub historia AIDS; d) Aktywna gruźlica; e) Aktywne zakażenie lub ogólnoustrojowe stosowanie leków przeciwinfekcyjnych przez ponad 1 tydzień przed pierwszą dawką w tym badaniu i w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką; gorączka o nieznanej przyczynie wystąpiła w ciągu 2 tygodni przed podaniem; f) Niekontrolowane nadciśnienie (ciśnienie spoczynkowe ≥ 160/100 mmHg), objawowa niewydolność serca (NYHA II-IV), niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, lub wydłużenie QTc lub ryzyko arytmii (wyjściowe QTc > 470 msek skorygowane metodą Fridericia, oporna hipokaliemia, zespół długiego QT, spoczynkowe tętno > 100 uderzeń/min migotanie przedsionków lub ciężka wada zastawkowa serca); g) Aktywne krwawienie, którego nie można kontrolować leczeniem medycznym; (13) Toksyczność z poprzedniego leczenia przeciwnowotworowego nie powróciła do CTCAE ≤ 1 stopnia (NCI-CTCAE v5.0) lub poziomu wyjściowego, z wyjątkiem łysienia, przebarwień skóry (dopuszcza się każdy stopień) i immunologicznych działań niepożądanych wymagających fizjologicznej dawki zastępczej (takich jak niedoczynność tarczycy, niewydolność przysadki, cukrzyca typu I itp.); (14) Poprzednia historia allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub narządów; (15) Poprzednia historia reakcji alergicznych na leki przeciwciał, reakcji nadwrażliwości lub nietolerancji (takich jak ciężkie reakcje alergiczne, immunologicznie pośredniczona toksyczność wątroby, immunologicznie pośredniczona małopłytkowość lub anemia); (16) Kobiety w ciąży i/lub karmiące piersią; (17) Inne sytuacje, które badacz uważa za wpływające na bezpieczeństwo lub zgodność z leczeniem lekiem badawczym, w tym, ale nie ograniczając się do umiarkowanego do dużego wysięku opłucnowego/brzusznego/osierdziowego, opornego wysięku opłucnowego/brzusznego/osierdziowego, niedrożności jelit lub podostrej niedrożności jelit, zaburzeń psychicznych itp.; (18) Poprzednie leczenie inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych lub lekami współstymulującymi komórki T, w tym, ale nie ograniczając się do inhibitorów punktów kontrolnych immunologicznych takich jak PD-1, PD-L1, CTLA4, LAG3 itp., szczepionek terapeutycznych itp.