RAS 돌연변이/MSS 전이성 직장암의 1차 치료로서 CAPOX 및 베바시주맙에 원발 종양 방사선 치료 및 이파롬리맙과 투본랄리맙을 병용 또는 비병용하는 치료

포함 기준:

1. 연구 대상자는 서면 동의서를 이해하고 자발적으로 참여하며 서면 동의서에 서명할 수 있었습니다;
2. 서면 동의서 서명일 기준으로 연구 대상자는 성별에 관계없이 18세에서 75세 사이였습니다;
3. 병리 조직 검사에서 직장 선암(환세포암 및 점액선암 포함)이 확인되었습니다;
4. 병변의 하단 경계가 항문 가장자리에서 15cm 이내였습니다;
5. 임상 병기는 4기였습니다;
6. 유전자 검사 결과는 KRAS 또는 NRAS 돌연변이가 있었으며, BRAF V600 돌연변이는 없었고, 면역조직화학 결과는 pMMR이었습니다;
7. 연구 대상자는 완화적 약물 치료를 받지 않았거나, FOLFOX/CAPOX 1주기를 받았으며 종양 효능 평가를 받지 않았습니다;
8. RECIST 1.1 기준에 따르면 기준선에서 측정 가능한 병변 또는 평가 가능한 병변이 최소 1개 이상 있었습니다;
9. 원발 병변이 존재하며 이전에 방사선 치료를 받지 않았습니다;
10. ECOG 점수가 0 또는 1이었습니다(부록 4);
11. 예상 생존 기간이 ≥ 6개월이었습니다;
12. 생식 능력이 있는 여성 대상자 또는 배우자가 생식 능력이 있는 남성 대상자는 첫 투여 7일 전부터 마지막 투여 후 120일까지 효과적인 피임 조치를 채택하는 데 동의했습니다(부록 3 참조);
13. 연구 대상자는 연구 계획서에 규정된 방문, 치료 계획, 검사실 검사 및 기타 연구 관련 절차를 준수할 능력과 의향이 있었습니다;
14. 첫 투여 7일 이내에 양호한 장기 기능을 가지고 있었습니다.

제외 기준:

(1) 치료되지 않은 활동성 뇌전이 또는 뇌수막 전이가 있는 대상자; 대상자의 뇌전이가 치료를 받았고 전이 상태가 안정된 경우(첫 투여 최소 4주 전의 뇌 영상 검사에서 병변이 안정적이고 새로운 신경학적 증상이 없거나 신경학적 증상이 기준선 수준으로 회복된 경우), 그리고 전이의 신규 발생 또는 확대 증거가 없는 경우 등록이 허용됩니다; (2) 다음과 같은 심혈관 질환을 가지고 있는 경우:

1. 협심증이 있는 활동성 관상동맥질환이나 협심증 발작 예방을 위해 약물 복용이 필요한 환자;
2. NYHA II-IV 등급 만성 심부전;
3. 약물 치료 후 조절되지 않는 고혈압(수축기 혈압 ≥ 150 mmHg 또는 이완기 혈압 ≥ 100 mmHg);
4. 주요 혈관 질환(예: 대동맥류, 대동맥 박리 동맥류, 내경동맥 협착);
5. 6개월 이내에 혈전색전 또는 뇌혈관 색전 사건을 경험한 경우. (3) 다음과 같은 소화기계 질환을 가지고 있는 경우:

1) 6개월 이내에 복강 누공, 위장관 천공 또는 복부 농양 또는 활동성 위장관 출혈이 있었던 경우. 천공이나 누공이 절제 또는 수리로 치료되었고 연구자가 질환이 회복 또는 완화되었다고 판단한 경우 등록이 허용됩니다; 2) 위, 십이지장 궤양 또는 궤양성 악성 종양, 불완전 폐쇄를 동반한 장폐색/폐색이 있는 경우; 3) 만성 장염 및/또는 염증성 장질환이 있는 경우; (4) 응고 이상이 있는 경우:

1. 출혈(객혈 포함) 또는 응고 장애가 있는 경우;
2. 와파린, 아스피린(하루 100mg 미만의 소량 제외), 저분자량 헤파린 및 기타 항혈소판 응집 중서약을 복용 중인 경우.

(5) 첫 투여 28일 이내 또는 5 반감기(더 짧은 기간, 그러나 최소 2주) 이내에 다른 중재적 임상 시험을 받았거나 뼈 전이 증상 완화 목적으로 다른 항종양 치료를 받은 경우 허용됩니다; (6) 첫 투여 28일 이내에 주요 외과적 치료(예: 복부 또는 흉부를 통한 주요 수술; 배액, 진단적 천자 또는 말초 혈관 접근 교체 수술 제외)를 받은 경우; (7) 첫 투여 14일 이내에 7일 이상 지속적인 전신 코르티코스테로이드 치료(≥ 10 mg/일 프레드니손, 또는 이에 상응하는 다른 코르티코스테로이드) 또는 면역억제제 치료가 필요한 경우; 코르티코스테로이드의 흡입 또는 국소 적용, 또는 부신 기능 부전으로 인한 생리적 대체 용량의 코르티코스테로이드 투여는 제외됩니다; 예방 목적(예: 조영제 알레르기) 또는 비자기면역 질환 치료(예: 알레르겐 노출로 인한 지연형 과민 반응)를 위한 단기(≤ 7일) 코르티코스테로이드 사용은 허용됩니다; (8) 첫 투여 28일 이내에 생백신(감약 생백신 포함)을 접종받은 경우; (9) 간질성 폐질환이 있거나, 경구 또는 정맥 내 글루코코르티코이드 투여가 필요했던 비감염성 폐렴 병력이 있는 경우; (10) 연구 치료 시작 2년 이내에 활동성 자가면역 질환에 대한 전신 치료가 필요하거나, 연구자가 자가면역 질환 재발 가능성이 있거나 계획된 치료가 있을 것으로 판단하는 경우. 다음은 제외됩니다: a) 전신 치료가 필요하지 않은 피부 질환(예: 백반증, 탈모증, 건선 또는 습진); b) 자가면역 갑상선염으로 인한 갑상선기능저하증, 안정적인 용량의 호르몬 대체 요법만 필요한 경우; c) 안정적인 용량의 인슐린 대체 요법만 필요한 제1형 당뇨병; d) 소아기 천식이 완전히 해결되었고 성인기 이후 개입이 필요하지 않은 경우; e) 연구자가 외부 유발 인자 없이 질환이 재발하지 않을 것으로 판단하는 경우. (11) 첫 투여 5년 이내에 다른 악성 종양을 가지고 있는 경우, 치료된 피부 편평세포암, 기저세포암, 비침습성 방광암, 국소 저위험 전립선암(진단 시 병기 ≤ T2a, Gleason 점수 ≤ 6, PSA ≤ 10 ng/mL(측정된 경우)로 정의되며, 근치적 치료를 받고 전립선특이항원(PSA)의 생화학적 재발이 없는 환자), 그리고 자궁경부/유방 상피내암은 제외됩니다; (12) 조절되지 않는 동반 질환을 가지고 있는 경우, 다음 조건을 포함하되 이에 국한되지 않습니다: a) 활동성 HBV 또는 HCV 감염; b) 선별 기간 동안 HBsAg 양성 및/또는 HCV 항체 양성인 대상자는 반드시 HBV DNA 및/또는 HCV RNA 검사를 받아야 합니다. HBV DNA ≤ 500 IU/mL(또는 ≤ 2000 copies/mL) 및/또는 HCV RNA 음성인 대상자는 등록될 수 있습니다; 시험 중 연구자는 대상자의 상태에 따라 HBV DNA 모니터링을 결정합니다; c) 알려진 HIV 감염 또는 AIDS 병력; d) 활동성 결핵; e) 본 연구 첫 투여 전 1주 이상 및 첫 투여 28일 이내에 전신적 항감염제 사용을 동반한 활동성 감염; 투여 2주 이내에 원인 불명의 발열 발생; f) 조절되지 않는 고혈압(안정 시 혈압 ≥ 160/100 mmHg), 증상성 심장 기능 장애(NYHA II-IV), 6개월 이내 불안정 협심증 또는 심근경색, 또는 QTc 연장 또는 부정맥 위험(Fridericia 보정 기준선 QTc > 470 msec, 난치성 저칼륨혈증, 장기 QT 증후군, 안정 시 심박수 > 100 bpm 심방세동 또는 중증 판막 심장병); g) 의학적 치료로 조절되지 않는 활동성 출혈; (13) 이전 항종양 치료의 독성이 CTCAE ≤ 1등급(NCI-CTCAE v5.0) 또는 기준선 수준으로 회복되지 않은 경우, 탈모, 피부 색소 침착(모든 등급 허용), 생리적 용량 대체가 필요한 면역관련 이상반응(예: 갑상선기능저하증, 뇌하수체 기능부전, 제1형 당뇨병 등)은 제외됩니다; (14) 동종 골수 또는 장기 이식 병력; (15) 항체 약물에 대한 과민 반응, 과민증 반응 또는 불내성(예: 중증 알레르기 반응, 면역매개 간독성, 면역매개 혈소판감소증 또는 빈혈) 병력; (16) 임신 및/또는 수유 중인 여성; (17) 연구자가 연구 약물 치료의 안전성 또는 순응도에 영향을 미칠 것으로 판단하는 기타 상황, 중등도 이상의 흉막/복막/심낭 삼출액, 난치성 흉막/복막/심낭 삼출액, 장폐색 또는 아급성 장폐색, 정신 장애 등을 포함하되 이에 국한되지 않습니다; (18) 면역 관문 억제제 또는 T세포 공동 자극 약물에 대한 이전 치료, PD-1, PD-L1, CTLA4, LAG3 등 면역 관문 억제제, 치료용 백신 등을 포함하되 이에 국한되지 않습니다.