CAPOX e Bevacizumab Com ou Sem Radioterapia do Tumor Primário e Iparomlimab e Tuvonralimab como Tratamento de Primeira Linha para Cancro Retal Metastático com Mutação RAS/MSS

Critérios de Inclusão:

1. Os participantes foram capazes de compreender o formulário de consentimento informado, participaram voluntariamente e assinaram o formulário de consentimento informado;
2. No dia da assinatura do consentimento informado, os participantes tinham entre 18 e 75 anos de idade, independentemente do sexo;
3. Diagnóstico histopatológico confirmado de adenocarcinoma retal (incluindo carcinoma de células em anel de sinete e adenocarcinoma mucinoso);
4. O limite inferior da lesão estava a menos de 15 cm da margem anal;
5. O estadio clínico era o estadio IV;
6. Os resultados do teste genético mostraram mutações KRAS ou NRAS, sem mutações BRAF V600, e os resultados de imuno-histoquímica foram pMMR;
7. Os participantes não tinham recebido tratamento medicamentoso paliativo, ou tinham recebido 1 ciclo de FOLFOX/CAPOX e não tinham sido submetidos a avaliação da eficácia tumoral;
8. De acordo com o critério RECIST 1.1, havia pelo menos 1 lesão mensurável ou avaliável na linha de base;
9. A lesão primária existia e não tinha sido previamente submetida a radioterapia;
10. O score ECOG era 0 ou 1 (Anexo 4);
11. O período de sobrevivência esperado era ≥ 6 meses;
12. Participantes do sexo feminino com fertilidade ou participantes do sexo masculino cuja parceira tinha fertilidade concordaram em adotar medidas contracetivas eficazes desde 7 dias antes da primeira administração até 120 dias após a última administração (consultar Anexo 3);
13. Os participantes eram capazes e estavam dispostos a cumprir as visitas, o plano de tratamento, os testes laboratoriais e outros procedimentos relacionados com a investigação estipulados no protocolo de investigação;
14. Dentro de 7 dias antes da primeira administração, tinham boa função orgânica

Critérios de Exclusão:

(1) Participantes com metástases cerebrais ou meninges ativas não tratadas; se as metástases cerebrais do participante tiverem sido tratadas e a condição das metástases estiver estável (exame de imagem cerebral pelo menos 4 semanas antes da primeira administração mostra lesões estáveis, e não há novos sintomas neurológicos ou os sintomas neurológicos recuperaram para os níveis basais), e não há evidência de novo aparecimento ou aumento das metástases, é permitida a inclusão; (2) Ter as seguintes condições cardiovasculares:

1. Doença coronária ativa com angina de peito ou doentes que necessitam de medicação para prevenir ataques de angina;
2. Insuficiência cardíaca crónica grau II-IV da NYHA;
3. Hipertensão não controlada após tratamento medicamentoso (pressão arterial sistólica ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg);
4. Doenças vasculares maiores (como aneurisma da aorta, aneurisma de dissecção aórtica, estenose da artéria carótida interna);
5. Teve eventos tromboembólicos ou embólicos cerebrovasculares nos últimos 6 meses. (3) Ter as seguintes doenças do sistema digestivo:

1) Nos últimos 6 meses, houve fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abcesso abdominal ou hemorragia gastrointestinal ativa. Se a perfuração ou fístula foi tratada por ressecção ou reparação, e a doença foi considerada pelo investigador como recuperada ou aliviada, é permitida a inclusão; 2) Ter úlceras gástricas, duodenais ou malignidade ulcerosa, obstrução intestinal/oclusão com obstrução incompleta; 3) Ter enterite crónica e/ou doença inflamatória intestinal; (4) Ter condições anormais de coagulação:

1. Ter hemorragia (incluindo hemoptise) ou distúrbios de coagulação;
2. Estar a tomar varfarina, aspirina (exceto pequenas doses inferiores a 100 mg por dia), heparina de baixo peso molecular e outros medicamentos chineses e ocidentais antiagregantes plaquetários.

(5) Dentro de 28 dias antes da primeira administração ou 5 meias-vidas (o que for mais curto, mas pelo menos 2 semanas) ter recebido qualquer outro ensaio clínico intervencionista ou ter recebido outro tratamento antitumoral com o objetivo de aliviar sintomas de metástases ósseas é permitido; (6) Dentro de 28 dias antes da primeira administração ter recebido tratamento cirúrgico maior (como cirurgias maiores através do abdómen ou tórax; excluindo drenagens, punções diagnósticas ou cirurgias de substituição de acesso vascular periférico); (7) Dentro de 14 dias antes da primeira administração necessitar de receber tratamento contínuo de 7 dias com corticosteroides sistémicos (≥ 10 mg/dia de prednisona, ou equivalente de outros corticosteroides) ou tratamento com imunossupressores; exceto para inalação ou aplicação tópica de corticosteroides, ou receber doses de substituição fisiológica de corticosteroides devido a insuficiência adrenal; permitido para corticosteroides de curta duração (≤ 7 dias) para prevenção (por exemplo, alergia a contraste) ou tratamento de doenças não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade tardia causada por exposição a alergénios); (8) Dentro de 28 dias antes da primeira administração ter recebido vacinas vivas (incluindo vacinas vivas atenuadas); (9) Ter doença pulmonar intersticial, ou ter histórico de pneumonia não infecciosa que exigiu administração oral ou intravenosa de glicocorticoides; (10) Dentro de 2 anos antes do início do tratamento do estudo necessitar de tratamento sistémico para doenças autoimunes ativas, ou o investigador considerar que existe possibilidade de recorrência ou tratamento planeado para doenças autoimunes. São excluídos: a) Doenças de pele que não requerem tratamento sistémico (como: vitiligo, alopecia, psoríase ou eczema); b) Hipotireoidismo causado por tiroidite autoimune, apenas requerendo doses estáveis de terapia de substituição hormonal; c) Diabetes tipo I que apenas requer doses estáveis de terapia de substituição com insulina; d) Asma na infância completamente resolvida, e nenhuma intervenção necessária na idade adulta; e) O investigador considerar que a doença não recidivará sem fatores desencadeantes externos. (11) Dentro de 5 anos antes da primeira administração, ter outro tumor maligno, exceto carcinoma de células escamosas da pele curado, carcinoma basocelular, cancro da bexiga não invasivo, cancro da próstata localizado de baixo risco (definido como estadio ≤ T2a, score de Gleason ≤ 6, e PSA ≤ 10 ng/mL no momento do diagnóstico de cancro da próstata (se medido), doentes que receberam tratamento radical e não têm recidiva bioquímica do antigénio específico da próstata (PSA)), e cancro cervical/mamário in situ; (12) Ter comorbilidades não controladas, incluindo mas não limitadas às seguintes condições: a) Infeção ativa por VHB ou VHC; b) Participantes com HBsAg positivo e/ou anticorpo VHC durante o período de rastreio, devem realizar teste de ADN do VHB e/ou ARN do VHC. Participantes com ADN do VHB ≤ 500 UI/mL (ou ≤ 2000 cópias/mL) e/ou ARN do VHC negativo podem ser incluídos; durante o ensaio, o investigador do estudo decide monitorizar o ADN do VHB com base na condição do participante; c) Infeção por VIH conhecida ou histórico de SIDA; d) Tuberculose ativa; e) Infeção ativa ou uso sistémico de fármacos anti-infeciosos por mais de 1 semana antes da primeira administração deste estudo e dentro de 28 dias antes da primeira administração; febre de origem desconhecida ocorrida dentro de 2 semanas antes da administração; f) Hipertensão não controlada (pressão arterial em repouso ≥ 160/100 mmHg), disfunção cardíaca sintomática (NYHA II-IV), angina de peito instável ou enfarte do miocárdio nos últimos 6 meses, ou prolongamento do QTc ou risco de arritmia (QTC basal > 470 msec corrigido pelo método de Fridericia, hipocalemia refratária, síndrome do QT longo, fibrilhação auricular com frequência cardíaca em repouso > 100 bpm ou doença valvular cardíaca grave); g) Hemorragia ativa que não pode ser controlada por tratamento médico; (13) A toxicidade de terapia antitumoral anterior não recuperou para CTCAE ≤ grau 1 (NCI-CTCAE v5.0) ou nível basal, exceto alopecia, pigmentação da pele (permitindo qualquer grau), e reações adversas relacionadas com imunidade que requerem substituição de dose fisiológica (como hipotireoidismo, insuficiência hipofisária, diabetes tipo I, etc.); (14) Histórico prévio de transplante alogénico de medula óssea ou órgãos; (15) Histórico prévio de reações alérgicas a fármacos de anticorpos, reações de hipersensibilidade, ou intolerância (como reações alérgicas graves, toxicidade hepática imunomediada, trombocitopenia ou anemia imunomediada); (16) Mulheres grávidas e/ou a amamentar; (17) Outras situações que o investigador considere que afetem a segurança ou a adesão ao tratamento com o fármaco do estudo, incluindo mas não limitadas a derrame pleural/abdominal/pericárdico moderado a grande, derrame pleural/abdominal/pericárdico refratário, obstrução intestinal ou suboclusão intestinal, distúrbios mentais, etc.; (18) Tratamento prévio com bloqueadores de checkpoint imunitário ou fármacos de coestimulação de células T, incluindo mas não limitado a bloqueadores de checkpoint imunitário como PD-1, PD-L1, CTLA4, LAG3, etc., vacinas terapêuticas, etc.