CAPOX и бевацизумаб с радиотерапией первичной опухоли или без нее, а также ипаромлимаб и туворалимаб в качестве лечения первой линии при RAS-мутантном/MSS метастатическом раке прямой кишки

Критерии включения:

1. Пациенты могли понять форму информированного согласия, добровольно участвовали и подписали форму информированного согласия;
2. На день подписания информированного согласия пациенты были в возрасте от 18 до 75 лет, независимо от пола;
3. Патологическая тканевая диагностика подтвердила аденокарциному прямой кишки (включая перстневидно-клеточную карциному и муцинозную аденокарциному);
4. Нижняя граница поражения находилась в пределах 15 см от анального края;
5. Клиническая стадия была IV стадией;
6. Результаты генетического теста показали мутации KRAS или NRAS, без мутаций BRAF V600, и результаты иммуногистохимии были pMMR;
7. Пациенты не получали паллиативного лекарственного лечения или получили 1 цикл FOLFOX/CAPOX и не проходили оценку эффективности опухоли;
8. Согласно стандарту RECIST 1.1, на исходном уровне был по крайней мере 1 измеримый или оцениваемый очаг;
9. Первичный очаг существовал и ранее не подвергался лучевой терапии;
10. Оценка по шкале ECOG составляла 0 или 1 (Приложение 4);
11. Ожидаемый период выживания составлял ≥ 6 месяцев;
12. Женщины с фертильностью или мужчины, чьи партнерши были фертильны, согласились применять эффективные контрацептивные меры, начиная с 7 дней до первого введения до 120 дней после последнего введения (см. Приложение 3);
13. Пациенты были способны и готовы соблюдать визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры, связанные с исследованием, предусмотренные протоколом исследования;
14. В течение 7 дней до первого введения у них была хорошая функция органов

Критерии исключения:

(1) Пациенты с нелеченными активными метастазами в головной мозг или метастазами в мозговые оболочки; если метастазы в головной мозг пациента были пролечены и состояние метастазов стабильно (визуализация головного мозга по крайней мере за 4 недели до первого введения показывает стабильные очаги, и нет новых неврологических симптомов или неврологические симптомы восстановились до исходного уровня), и нет признаков нового возникновения или увеличения метастазов, они могут быть включены; (2) Наличие следующих сердечно-сосудистых состояний:

1. Активная ишемическая болезнь сердца со стенокардией или пациенты, которым необходимо принимать лекарства для предотвращения приступов стенокардии;
2. Хроническая сердечная недостаточность II-IV класса по NYHA;
3. Неконтролируемая артериальная гипертензия после медикаментозного лечения (систолическое давление ≥ 150 мм рт. ст. или диастолическое давление ≥ 100 мм рт. ст.);
4. Крупные сосудистые заболевания (такие как аневризма аорты, расслаивающая аневризма аорты, стеноз внутренней сонной артерии);
5. Наличие тромбоэмболических или цереброваскулярных эмболических событий в течение последних 6 месяцев. (3) Наличие следующих заболеваний пищеварительной системы:

1) В течение 6 месяцев имелись абдоминальные свищи, желудочно-кишечная перфорация или абсцесс брюшной полости или активное желудочно-кишечное кровотечение. Если перфорация или свищ были пролечены путем резекции или восстановления, и заболевание было оценено исследователем как восстановленное или облегченное, включение разрешено; 2) Наличие язв желудка, двенадцатиперстной кишки или злокачественных язв, кишечная непроходимость/обструкция с неполной обструкцией; 3) Наличие хронического энтерита и/или воспалительного заболевания кишечника; (4) Наличие нарушений свертывания крови:

1. Наличие кровотечения (включая кровохарканье) или нарушений свертываемости крови;
2. Прием варфарина, аспирина (за исключением малых доз менее 100 мг в день), низкомолекулярного гепарина и других китайских и западных препаратов, препятствующих агрегации тромбоцитов.

(5) В течение 28 дней до первого введения или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче, но не менее 2 недель) получали любые другие интервенционные клинические испытания или получали другое противоопухолевое лечение с целью облегчения симптомов метастазов в кости разрешено; (6) В течение 28 дней до первого введения получали крупное хирургическое лечение (такое как крупные операции через брюшную полость или грудную клетку; исключая дренирование, диагностические пункции или операции по замене периферического сосудистого доступа); (7) В течение 14 дней до первого введения необходимо получать непрерывное 7-дневное системное лечение кортикостероидами (≥ 10 мг/день преднизона или эквивалентные дозы других кортикостероидов) или лечение иммунодепрессантами; за исключением ингаляционного или местного применения кортикостероидов или получения физиологических заместительных доз кортикостероидов из-за недостаточности надпочечников; разрешено краткосрочное (≤ 7 дней) применение кортикостероидов для профилактики (например, аллергия на контрастное вещество) или лечения неаутоиммунных заболеваний (например, реакция гиперчувствительности замедленного типа, вызванная воздействием аллергенов); (8) В течение 28 дней до первого введения получали живые вакцины (включая аттенуированные живые вакцины); (9) Наличие интерстициального заболевания легких или наличие в анамнезе неинфекционной пневмонии, требующей перорального или внутривенного введения глюкокортикоидов; (10) В течение 2 лет до начала лечения по исследованию требуется системное лечение активных аутоиммунных заболеваний, или исследователь оценивает возможность рецидива или планируемого лечения аутоиммунных заболеваний. Исключаются следующие: a) Кожные заболевания, не требующие системного лечения (например: витилиго, алопеция, псориаз или экзема); b) Гипотиреоз, вызванный аутоиммунным тиреоидитом, требующий только стабильных доз заместительной гормональной терапии; c) Сахарный диабет I типа, требующий только стабильных доз инсулинотерапии; d) Детская астма полностью разрешилась, и во взрослом возрасте не требуется вмешательства; e) Исследователь оценивает, что заболевание не рецидивирует без внешних триггерных факторов. (11) В течение 5 лет до первого введения наличие другого злокачественного новообразования, за исключением излеченного плоскоклеточного рака кожи, базальноклеточного рака, неинвазивного рака мочевого пузыря, локализованного низкорискового рака предстательной железы (определяется как стадия ≤ T2a, оценка по шкале Глисона ≤ 6, и PSA ≤ 10 нг/мл на момент диагностики рака предстательной железы (если измерялся), пациенты, получившие радикальное лечение и не имеющие биохимического рецидива простат-специфического антигена (PSA)), и рака in situ шейки матки/молочной железы; (12) Наличие неконтролируемых сопутствующих заболеваний, включая, но не ограничиваясь следующими состояниями: a) Активная инфекция HBV или HCV; b) Пациенты с положительными HBsAg и/или антителами к HCV в период скрининга должны пройти тестирование на ДНК HBV и/или РНК HCV. Пациенты с ДНК HBV ≤ 500 МЕ/мл (или ≤ 2000 копий/мл) и/или отрицательной РНК HCV могут быть включены; во время испытания исследователь решает проводить мониторинг ДНК HBV на основе состояния пациента; c) Известная ВИЧ-инфекция или история СПИДа; d) Активный туберкулез; e) Активная инфекция или системное использование противомикробных препаратов более 1 недели до первого введения в этом исследовании и в течение 28 дней до первого введения; лихорадка неизвестного происхождения возникла в течение 2 недель до введения; f) Неконтролируемая артериальная гипертензия (артериальное давление в покое ≥ 160/100 мм рт. ст.), симптоматическая сердечная недостаточность (NYHA II-IV), нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев, или удлинение QTc или риск аритмии (исходный QTc > 470 мсек, скорректированный методом Фридеричии, рефрактерная гипокалиемия, синдром удлиненного QT, частота сердечных сокращений в покое > 100 уд/мин, фибрилляция предсердий или тяжелое клапанное заболевание сердца); g) Активное кровотечение, которое не может быть контролируемо медикаментозно; (13) Токсичность от предыдущей противоопухолевой терапии не восстановилась до уровня CTCAE ≤ 1 степени (NCI-CTCAE v5.0) или исходного уровня, за исключением алопеции, пигментации кожи (допускается любой степени), и иммуноопосредованных нежелательных реакций, требующих заместительной терапии физиологическими дозами (таких как гипотиреоз, недостаточность гипофиза, сахарный диабет I типа и т.д.); (14) Предыдущий анамнез аллогенной трансплантации костного мозга или органов; (15) Предыдущий анамнез аллергических реакций на препараты антител, реакций гиперчувствительности или непереносимости (таких как тяжелые аллергические реакции, иммуноопосредованная гепатотоксичность, иммуноопосредованная тромбоцитопения или анемия); (16) Беременные и/или кормящие женщины; (17) Другие ситуации, которые исследователь считает влияющими на безопасность или соблюдение лечения исследуемым препаратом, включая, но не ограничиваясь умеренным или большим плевральным/абдоминальным/перикардиальным выпотом, рефрактерным плевральным/абдоминальным/перикардиальным выпотом, кишечной непроходимостью или подострой кишечной непроходимостью, психическими расстройствами и т.д.; (18) Предыдущее лечение ингибиторами иммунных контрольных точек или препаратами костимуляции Т-клеток, включая, но не ограничиваясь ингибиторами иммунных контрольных точек, такими как PD-1, PD-L1, CTLA4, LAG3 и т.д., терапевтическими вакцинами и т.д.