CAPOX a Bevacizumab s nebo bez radioterapie primárního nádoru a Iparomlimab a Tuvonralimab jako léčba první linie pro RAS-mutantní/MSS metastatický kolorektální karcinom

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty byly schopny porozumět informovanému souhlasu, dobrovolně se účastnily a podepsaly informovaný souhlas;
2. V den podpisu informovaného souhlasu byly subjekty ve věku od 18 do 75 let, bez ohledu na pohlaví;
3. Patologická tkáňová diagnóza potvrdila rektální adenokarcinom (včetně karcinomu s prstencovitými buňkami a mucinózního adenokarcinomu);
4. Dolní hranice léze byla do 15 cm od análního okraje;
5. Klinické stadium bylo stadium IV;
6. Výsledky genetických testů ukázaly mutace KRAS nebo NRAS, bez mutací BRAF V600, a imunohistochemické výsledky byly pMMR;
7. Subjekty nedostaly paliativní léčbu léky, nebo dostaly 1 cyklus FOLFOX/CAPOX a nepodstoupily hodnocení účinnosti nádoru;
8. Podle standardu RECIST 1.1 byla na výchozí úrovni alespoň 1 měřitelná léze nebo hodnotitelná léze;
9. Primární léze existovala a dříve nepodstoupila radioterapii;
10. Skóre ECOG bylo 0 nebo 1 (Příloha 4);
11. Očekávaná doba přežití byla ≥ 6 měsíců;
12. Ženské subjekty s plodností nebo mužské subjekty, jejichž partnerka měla plodnost, souhlasily s přijetím účinných antikoncepčních opatření od 7 dnů před prvním podáním do 120 dnů po posledním podání (viz Příloha 3);
13. Subjekty byly schopny a ochotny dodržovat návštěvy, léčebný plán, laboratorní testy a další postupy související s výzkumem stanovené v protokolu;
14. Do 7 dnů před prvním podáním měly dobrou funkci orgánů

Kritéria pro vyloučení:

(1) Subjekty s neléčenými aktivními mozkovými metastázami nebo meningeálními metastázami; pokud byly mozkové metastázy subjektu léčeny a stav metastáz je stabilní (zobrazovací vyšetření mozku alespoň 4 týdny před prvním podáním ukazuje stabilní léze a nejsou žádné nové neurologické příznaky nebo neurologické příznaky se vrátily na výchozí úroveň) a není důkaz o novém výskytu nebo zvětšení metastáz, je povoleno zařazení; (2) Mají následující kardiovaskulární stavy:

1. Aktivní ischemická choroba srdeční s anginou pectoris nebo pacienti, kteří potřebují užívat léky k prevenci záchvatů anginy pectoris;
2. Chronické srdeční selhání NYHA II-IV stupně;
3. Nekontrolovaná hypertenze po léčbě léky (systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg);
4. Závažná cévní onemocnění (jako je aneuryzma aorty, disekční aneuryzma aorty, stenóza vnitřní krční tepny);
5. Došlo k tromboembolickým nebo cerebrovaskulárním embolickým událostem v posledních 6 měsících. (3) Mají následující onemocnění trávicího systému:

1) V posledních 6 měsících došlo k břišní píštěli, gastrointestinální perforaci nebo břišnímu abscesu nebo aktivnímu gastrointestinálnímu krvácení. Pokud byla perforace nebo píštěl léčena resekcí nebo opravou a vyšetřovatel posoudil, že onemocnění se zotavilo nebo zmírnilo, je povoleno zařazení; 2) Mají žaludeční, duodenální vředy nebo ulcerózní malignitu, střevní obstrukci/neúplnou obstrukci; 3) Mají chronický zánět střev a/nebo zánětlivé onemocnění střev; (4) Mají abnormální srážlivost:

1. Mají krvácení (včetně hemoptýzy) nebo poruchy srážlivosti;
2. Užívají warfarin, aspirin (kromě malých dávek méně než 100 mg denně), nízkomolekulární heparin a další čínské a západní léky proti shlukování krevních destiček.

(5) Do 28 dnů před prvním podáním nebo 5 poločasů rozpadu (podle toho, co je kratší, ale alespoň 2 týdny) dostaly jakékoli jiné intervenční klinické studie nebo jinou protinádorovou léčbu za účelem zmírnění příznaků kostních metastáz je povoleno; (6) Do 28 dnů před prvním podáním podstoupily významnou chirurgickou léčbu (jako jsou velké operace břicha nebo hrudníku; kromě drenáží, diagnostických punkcí nebo výměny periferního cévního přístupu); (7) Do 14 dnů před prvním podáním potřebují dostávat kontinuální 7denní systémovou léčbu kortikosteroidy (≥ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent jiných kortikosteroidů) nebo léčbu imunosupresivy; kromě inhalace nebo lokální aplikace kortikosteroidů nebo příjmu fyziologických náhradních dávek kortikosteroidů z důvodu adrenální insuficience; povoleny jsou krátkodobé (≤ 7 dnů) kortikosteroidy pro prevenci (např. alergie na kontrastní látku) nebo léčbu neautoimunitních onemocnění (např. reakce opožděné přecitlivělosti způsobené expozicí alergenům); (8) Do 28 dnů před prvním podáním dostaly živé vakcíny (včetně oslabených živých vakcín); (9) Mají intersticiální plicní onemocnění nebo mají anamnézu neinfekční pneumonie vyžadující perorální nebo intravenózní podávání glukokortikoidů; (10) Do 2 let před zahájením léčby ve studii potřebují systémovou léčbu pro aktivní autoimunitní onemocnění, nebo vyšetřovatel posoudí, že existuje možnost recidivy nebo plánované léčby autoimunitních onemocnění. Následující jsou vyloučeny: a) Kožní onemocnění, která nevyžadují systémovou léčbu (např.: vitiligo, alopecie, psoriáza nebo ekzém); b) Hypotyreóza způsobená autoimunitní tyreoiditidou, vyžadující pouze stabilní dávky hormonální substituční terapie; c) Diabetes 1. typu, který vyžaduje pouze stabilní dávky inzulinové substituční terapie; d) Dětské astma se zcela vyřešilo a v dospělosti není potřeba intervence; e) Vyšetřovatel posoudí, že onemocnění se bez vnějších spouštěcích faktorů nevrátí. (11) Do 5 let před prvním podáním, mít další maligní nádor, kromě vyléčeného spinocelulárního karcinomu kůže, bazocelulárního karcinomu, neinvazivního karcinomu močového měchýře, lokalizovaného nízkorizikového karcinomu prostaty (definovaného jako stadium ≤ T2a, Gleason skóre ≤ 6 a PSA ≤ 10 ng/mL v době diagnózy karcinomu prostaty (pokud bylo měřeno), pacienti, kteří podstoupili radikální léčbu a nemají biochemickou recidivu prostatického specifického antigenu (PSA)), a in situ karcinomu děložního čípku/prsu; (12) Mají nekontrolované komorbidity, včetně, ale ne omezeno na následující stavy: a) Aktivní infekce HBV nebo HCV; b) Subjekty s pozitivním HBsAg a/nebo protilátkou HCV během screeningového období musí podstoupit testování HBV DNA a/nebo HCV RNA. Subjekty s HBV DNA ≤ 500 IU/mL (nebo ≤ 2000 kopií/mL) a/nebo negativní HCV RNA mohou být zařazeny; během studie vyšetřovatel rozhodne o monitorování HBV DNA na základě stavu subjektu; c) Známá infekce HIV nebo anamnéza AIDS; d) Aktivní tuberkulóza; e) Aktivní infekce nebo systémové užívání antiinfekčních léků déle než 1 týden před prvním podáním této studie a do 28 dnů před prvním podáním; horečka neznámého původu se vyskytla do 2 týdnů před podáním; f) Nekontrolovaná hypertenze (klidový krevní tlak ≥ 160/100 mmHg), symptomatické srdeční selhání (NYHA II-IV), nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu v posledních 6 měsících, nebo prodloužení QTc nebo riziko arytmie (bazální QTc > 470 msec korigováno Fridericiovou metodou, refrakterní hypokalémie, syndrom dlouhého QT, klidová srdeční frekvence > 100 tepů/min fibrilace síní nebo závažné chlopenní srdeční onemocnění); g) Aktivní krvácení, které nelze kontrolovat lékařskou léčbou; (13) Toxicita z předchozí protinádorové terapie se nevrátila na CTCAE ≤ 1 stupeň (NCI-CTCAE v5.0) nebo výchozí úroveň, kromě alopecie, kožní pigmentace (povoleny jakékoli stupně) a imunitně zprostředkovaných nežádoucích reakcí, které vyžadují fyziologickou dávku substituce (např. hypotyreóza, hypofýzová insuficience, diabetes 1. typu atd.); (14) Předchozí anamnéza alogenní transplantace kostní dřeně nebo orgánů; (15) Předchozí anamnéza alergických reakcí na protilátkové léky, přecitlivělostních reakcí nebo intolerance (jako jsou závažné alergické reakce, imunitně zprostředkovaná jaterní toxicita, imunitně zprostředkovaná trombocytopenie nebo anémie); (16) Těhotné a/nebo kojící ženy; (17) Další situace, které vyšetřovatel považuje za ovlivňující bezpečnost nebo dodržování léčby studijním lékem, včetně, ale ne omezeno na střední až velký pleurální/břišní výpotek/perikardiální výpotek, refrakterní pleurální/břišní výpotek/perikardiální výpotek, střevní obstrukce nebo subakutní střevní obstrukce, duševní poruchy atd.; (18) Předchozí léčba blokátory imunitních kontrolních bodů nebo T-buněčnými kostimulačními léky, včetně, ale ne omezeno na blokátory imunitních kontrolních bodů, jako jsou PD-1, PD-L1, CTLA4, LAG3 atd., terapeutické vakcíny atd.