CAPOX og bevacizumab med eller uten strålebehandling av primærtumor og iparomlimab og tuvonralimab som førstevalgsbehandling for RAS-mutant/MSS metastatisk endetarmskreft

Inklusjonskriterier:

1. Deltakerne var i stand til å forstå informert samtykkeerklæring, deltok frivillig og signerte informert samtykkeerklæring;
2. På dagen for signering av informert samtykkeerklæring var deltakerne mellom 18 og 75 år gamle, uavhengig av kjønn;
3. Patologisk vevsdiagnose bekreftet rektal adenokarsinom (inkludert signet-ringcellekarsinom og slimhinnekarsinom);
4. Lesjonens nedre grense var innen 15 cm fra analranden;
5. Den kliniske stadiet var stadium IV;
6. Genetiske testresultater var KRAS- eller NRAS-mutasjoner, uten BRAF V600-mutasjoner, og immunhistokjemiske resultater var pMMR;
7. Deltakerne hadde ikke mottatt palliativ medikamentell behandling, eller hadde mottatt 1 syklus med FOLFOX/CAPOX og ikke gjennomgått tumoreffektvurdering;
8. I henhold til RECIST 1.1-standarden var det minst 1 målebar lesjon eller vurderbar lesjon ved baseline;
9. Primærlesjonen eksisterte og hadde ikke tidligere gjennomgått strålebehandling;
10. ECOG-score var 0 eller 1 (vedlegg 4);
11. Forventet levetid var ≥ 6 måneder;
12. Kvinnelige deltakere med fruktbarhet eller mannlige deltakere hvis partner hadde fruktbarhet, samtykket i å bruke effektive prevensjonsmetoder fra 7 dager før første administrering til 120 dager etter siste administrering (se vedlegg 3);
13. Deltakerne var i stand til og villige til å følge besøk, behandlingsplan, laboratorieprøver og andre forskningsrelaterte prosedyrer som fastsatt i forskningsprotokollen;
14. Innen 7 dager før første administrering hadde de god organfunksjon

Eksklusjonskriterier:

(1) Deltakere med ubehandlede aktive hjerne-metastaser eller meningeale metastaser; hvis deltakerens hjerne-metastaser har blitt behandlet og metastasenes tilstand er stabil (hjernebildediagnostikk minst 4 uker før første administrering viser stabile lesjoner, og det er ingen nye nevrologiske symptomer eller de nevrologiske symptomene har returnert til baseline-nivåer), og det ikke er bevis for nyoppstått eller forstørret metastase, er de tillatt inkludert; (2) Har følgende kardiovaskulære tilstander:

1. Aktiv koronarsykdom med angina pectoris eller pasienter som trenger medikamenter for å forhindre angina-anfall;
2. NYHA II-IV grad kronisk hjertesvikt;
3. Ukontrollert hypertensjon etter medikamentell behandling (systolisk blodtrykk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg);
4. Store kar-sykdommer (som aortaaneurisme, aortadisseksjonsaneurisme, innvendig halskar-stenose);
5. Har hatt tromboemboliske eller cerebrovaskulære emboliske hendelser innen 6 måneder. (3) Har følgende fordøyelsessystem-sykdommer:

1) Innen 6 måneder har det vært abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller abdominalt absces eller aktiv gastrointestinal blødning. Hvis perforasjonen eller fistelen har blitt behandlet med reseksjon eller reparasjon, og sykdommen er vurdert av forskeren å ha bedret seg eller lindret, er det tillatt inkludert; 2) Har magesår, duodenalsår eller sår-malignitet, tarmobstruksjon/forstoppelse med ufullstendig obstruksjon; 3) Har kronisk enteritt og/eller inflammatorisk tarmsykdom; (4) Har unormale koagulasjonsforhold:

1. Har blødning (inkludert hemoptysé) eller koagulasjonsforstyrrelser;
2. Tar warfarin, aspirin (unntatt små doser mindre enn 100 mg per dag), lavmolekylær heparin og andre antiplatelet-aggregasjon kinesiske og vestlige medikamenter.

(5) Innen 28 dager før første administrering eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest, men minst 2 uker) har mottatt andre intervensjonelle kliniske forsøk eller mottatt annen anti-tumorbehandling for å lindre symptomer på beinmetastaser er tillatt; (6) Innen 28 dager før første administrering har gjennomgått større kirurgisk behandling (som større operasjoner gjennom abdomen eller thorax; unntatt drenasje, diagnostiske punkteringer eller perifer vaskulær tilgangserskattning); (7) Innen 14 dager før første administrering trenger å motta kontinuerlig 7 dagers systemisk kortikosteroidbehandling (≥ 10 mg/dag prednison, eller tilsvarende andre kortikosteroider) eller immunsuppressiv behandling; unntatt inhalasjon eller lokal påføring av kortikosteroider, eller mottar fysiologiske erstatningsdoser av kortikosteroider på grunn av binyreinsuffisiens; tillatt for kortvarig (≤ 7 dager) kortikosteroider for forebygging (for eksempel, kontrastmiddelallergi) eller behandling av ikke-autoimmune sykdommer (for eksempel, forsinket-type hypersensitivitetsreaksjon forårsaket av eksponering for allergener); (8) Innen 28 dager før første administrering har mottatt levende vaksiner (inkludert attenuert levende vaksine); (9) Har interstitiell lungesykdom, eller har historikk med ikke-infeksiøs pneumoni som krever oral eller intravenøs administrering av glukokortikoider; (10) Innen 2 år før start av studiebehandling trenger systemisk behandling for aktive autoimmune sykdommer, eller forskeren vurderer at det er mulighet for tilbakefall eller planlagt behandling for autoimmune sykdommer. Følgende er ekskludert: a) Hudsykdommer som ikke krever systemisk behandling (som: vitiligo, alopecia, psoriasis eller eksem); b) Hypothyreose forårsaket av autoimmun thyreoiditt, krever kun stabile doser av hormonersettingsterapi; c) Type I diabetes som kun krever stabile doser av insulinersettingsterapi; d) Barndomsastma har fullstendig bedret seg, og ingen intervensjon er nødvendig etter voksen alder; e) Forskeren vurderer at sykdommen ikke vil tilbakefalle uten eksterne utløsende faktorer. (11) Innen 5 år før første administrering, ha en annen malign tumor, unntatt kurert hud-plattenepitelcellekarsinom, basalcellekarsinom, ikke-invasiv blærekreft, lokalisert lav-risiko prostatakreft (definert som stadium ≤ T2a, Gleason score ≤ 6, og PSA ≤ 10 ng/mL ved prostatakreftdiagnose (hvis målt), pasienter som har mottatt radikal behandling og har ingen biokjemisk tilbakefall av prostataspesifikt antigen (PSA)), og in situ cervix-/brystkreft; (12) Ha ukontrollerte komorbiditeter, inkludert men ikke begrenset til følgende tilstander: a) Aktiv HBV- eller HCV-infeksjon; b) Deltakere med positiv HBsAg og/eller HCV-antistoff i screeningsperioden, må gjennomgå HBV-DNA- og/eller HCV-RNA-testing. Deltakere med HBV-DNA ≤ 500 IU/mL (eller ≤ 2000 kopier/mL) og/eller negativ HCV-RNA kan inkluderes; under forsøket avgjør studieforskeren å overvåke HBV-DNA basert på deltakerens tilstand; c) Kjent HIV-infeksjon eller AIDS-historie; d) Aktiv tuberkulose; e) Aktiv infeksjon eller systemisk bruk av anti-infektive medikamenter i mer enn 1 uke før første administrering av denne studien og innen 28 dager før første administrering; feber av ukjent opprinnelse oppstod innen 2 uker før administrering; f) Ukontrollert hypertensjon (hvileblodtrykk ≥ 160/100 mmHg), symptomatisk hjertefunksjonssvikt (NYHA II-IV), ustabil angina pectoris eller hjerteinfarkt innen 6 måneder, eller QTc-forlengelse eller risiko for arytmi (baseline QTc > 470 msek korrigert ved Fridericia-metoden, refraktær hypokalemi, lang QT-syndrom, hvilepuls > 100 slag/min atrial fibrillering eller alvorlig hjerteklaffesykdom); g) Aktiv blødning som ikke kan kontrolleres med medisinsk behandling; (13) Toksisitet fra tidligere anti-tumorbehandling har ikke bedret seg til CTCAE ≤ 1 grad (NCI-CTCAE v5.0) eller baseline-nivå, unntatt hårtap, hudpigmentering (tillater enhver grad), og immunrelaterte bivirkninger som krever fysiologisk dosissubstitusjon (som hypothyreose, hypofyseinsuffisiens, type I diabetes, etc.); (14) Tidligere historikk med allogen beinmarg eller organtransplantasjon; (15) Tidligere historikk med allergiske reaksjoner til antistoffmedikamenter, hypersensitivitetsreaksjoner, eller intoleranse (som alvorlige allergiske reaksjoner, immunmediert levertoksisitet, immunmediert trombocytopeni eller anemi); (16) Gravide og/eller ammende kvinner; (17) Andre situasjoner som forskeren anser å påvirke sikkerheten eller overholdelsen av behandling med studiemedikamentet, inkludert men ikke begrenset til moderat til stor pleural/abdominal væske/perikardial væske, refraktær pleural/abdominal væske/perikardial væske, tarmobstruksjon eller subakutt tarmobstruksjon, psykiske lidelser, etc.; (18) Tidligere behandling med immun-sjekkpunkts-blokkere eller T-celle-sam-stimuleringsmedikamenter, inkludert men ikke begrenset til immun-sjekkpunkts-blokkere som PD-1, PD-L1, CTLA4, LAG3, etc., terapeutiske vaksiner, etc.