CAPOX og Bevacizumab med eller uden primær tumor-stråleterapi samt Iparomlimab og Tuvonralimab som første-linje behandling for RAS-muteret/MSS metastatisk endetarmskræft

Inklusionskriterier:

1. Deltagerne var i stand til at forstå informeret samtykkeformular, deltog frivilligt og underskrev informeret samtykkeformular;
2. På dagen for underskrivelse af informeret samtykke var deltagerne i alderen 18-75 år, uanset køn;
3. Patologisk vævsdiagnose bekræftet rektal adenokarcinom (inklusive signetringcellecarcinom og mucinøst adenokarcinom);
4. Lesionens nedre grænse var inden for 15 cm fra analranden;
5. Den kliniske stadie var stadium IV;
6. Genetiske testresultater var KRAS- eller NRAS-mutationer, uden BRAF V600-mutationer, og immunhistokemiske resultater var pMMR;
7. Deltagerne havde ikke modtaget palliativ medicinsk behandling, eller havde modtaget 1 cyklus af FOLFOX/CAPOX og havde ikke gennemgået tumoreffektvurdering;
8. Ifølge RECIST 1.1-standarden var der mindst 1 målebar lesion eller vurderbar lesion ved baseline;
9. Primærlesionen eksisterede og havde ikke tidligere gennemgået strålebehandling;
10. ECOG-score var 0 eller 1 (Bilag 4);
11. Forventet overlevelsesperiode var ≥ 6 måneder;
12. Kvindelige deltagere med fertilitet eller mandlige deltagere hvis partner havde fertilitet accepterede at anvende effektive præventionsforanstaltninger fra 7 dage før første administration indtil 120 dage efter sidste administration (se Bilag 3);
13. Deltagerne var i stand til og villige til at overholde besøg, behandlingsplan, laboratorieprøver og andre forskningsrelaterede procedurer fastsat i forskningsprotokollen;
14. Inden for 7 dage før første administration havde de god organfunktion

Eksklusionskriterier:

(1) Deltagere med ubehandlet aktiv hjerne- eller meningealmetastase; hvis deltagerens hjerne- metastaser er blevet behandlet og metastasernes tilstand er stabil (hjerneimagingundersøgelse mindst 4 uger før første administration viser stabile læsioner, og der er ingen nye neurologiske symptomer eller neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline-niveau), og der ikke er bevis for nyopstået eller forstørret metastase, er de tilladt at blive inkluderet; (2) Har følgende kardiovaskulære tilstande:

1. Aktiv koronar hjertesygdom med angina pectoris eller patienter som skal tage medicin for at forhindre angina-anfald;
2. NYHA II-IV grad kronisk hjertesvigt;
3. Ukontrolleret hypertension efter medicinsk behandling (systolisk blodtryk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg);
4. Store kar-sygdomme (såsom aortaaneurisme, aortadissektionsaneurisme, indre carotisstenose);
5. Har haft tromboemboliske eller cerebrovaskulære emboliske hændelser inden for 6 måneder. (3) Har følgende fordøjelsessystem-sygdomme:

1) Inden for 6 måneder har der været abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller abdominalt abscess eller aktiv gastrointestinal blødning. Hvis perforation eller fistel er blevet behandlet med resektion eller reparation, og sygdommen er vurderet af undersøgeren at være helbredt eller lettet, er det tilladt at blive inkluderet; 2) Har mavesår, duodenalsår eller ulcerøs malignitet, tarmobstruktion/forhindring med ufuldstændig obstruktion; 3) Har kronisk enteritis og/eller inflammatorisk tarmsygdom; (4) Har unormal koagulation:

1. Har blødning (inklusive hæmoptyse) eller koagulationsforstyrrelser;
2. Tager warfarin, aspirin (undtagen små doser under 100 mg pr. dag), lavmolekylær heparinhæmmer og andre anti-plateletaggregation kinesiske og vestlige lægemidler.

(5) Inden for 28 dage før første administration eller 5 halveringstider (hvad der er kortest, men mindst 2 uger) har modtaget andre interventionelle kliniske forsøg eller modtaget anden anti-tumorbehandling med det formål at lindre symptomer på knoglemetastaser er tilladt; (6) Inden for 28 dage før første administration har modtaget større kirurgisk behandling (såsom større operationer gennem abdomen eller thorax; eksklusiv drainage, diagnostiske punkteringer eller perifert vaskulær adgangsersættelseskirurgi); (7) Inden for 14 dage før første administration skal modtage kontinuerlig 7-dages systemisk kortikosteroidbehandling (≥ 10 mg/dag prednison, eller tilsvarende andre kortikosteroider) eller immunosuppressiv behandling; undtagen inhalation eller lokal anvendelse af kortikosteroider, eller modtagelse af fysiologiske erstatningsdoser af kortikosteroider på grund af binyrebarkinsufficiens; tilladt for kortvarig (≤ 7 dage) kortikosteroider til forebyggelse (f.eks. kontrastmiddelallergi) eller behandling af ikke-autoimmune sygdomme (f.eks. forsinket type overfølsomhedsreaktion forårsaget af eksponering for allergener); (8) Inden for 28 dage før første administration har modtaget levende vacciner (inklusive svækkede levende vacciner); (9) Har interstitiel lungesygdom, eller har en historie af ikke-infektiøs pneumoni som kræver oral eller intravenøs administration af glukokortikoider; (10) Inden for 2 år før start af studievehandling skal have systemisk behandling for aktive autoimmune sygdomme, eller undersøgeren vurderer at der er mulighed for recidiv eller planlagt behandling for autoimmune sygdomme. Følgende er ekskluderet: a) Hudsygdomme som ikke kræver systemisk behandling (såsom: vitiligo, alopeci, psoriasis eller eksem); b) Hypothyreose forårsaget af autoimmun thyreoiditis, kun kræver stabile doser af hormonerstatningsterapi; c) Type I diabetes som kun kræver stabile doser af insulinersættelsesterapi; d) Barndomsastma er fuldstændigt opløst, og ingen intervention er nødvendig efter voksenalder; e) Undersøgeren vurderer at sygdommen ikke vil recidivere uden eksterne udløsende faktorer. (11) Inden for 5 år før første administration, har anden malign tumor, undtagen helbredt hudpladecellecarcinom, basalcellecarcinom, ikke-invasiv blærecancer, lokaliseret lavrisiko prostatacancer (defineret som stadium ≤ T2a, Gleason-score ≤ 6, og PSA ≤ 10 ng/mL ved prostatacancerdiagnose (hvis målt), patienter som har modtaget radikal behandling og har ingen biokemisk recidiv af prostataspecifikt antigen (PSA)), og in situ cervix/brystcancer; (12) Har ukontrollerede komorbiditeter, inklusive men ikke begrænset til følgende tilstande: a) Aktiv HBV- eller HCV-infektion; b) Deltagere med positiv HBsAg og/eller HCV-antistof under screeningsperioden, skal gennemgå HBV-DNA og/eller HCV-RNA-test. Deltagere med HBV-DNA ≤ 500 IU/mL (eller ≤ 2000 kopier/mL) og/eller negativ HCV-RNA kan inkluderes; under forsøget beslutter studiens undersøger at overvåge HBV-DNA baseret på deltagerens tilstand; c) Kendt HIV-infektion eller AIDS-historie; d) Aktiv tuberkulose; e) Aktiv infektion eller systemisk brug af anti-infektive lægemidler i mere end 1 uge før første administration i dette studie og inden for 28 dage før første administration; feber af ukendt oprindelse indtraf inden for 2 uger før administration; f) Ukontrolleret hypertension (hvileblodtryk ≥ 160/100 mmHg), symptomatisk hjertefunktionsforstyrrelse (NYHA II-IV), ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder, eller QTc-forlængelse eller risiko for arytmi (baseline QTc > 470 msek korrigeret med Fridericia-metoden, refraktær hypokaliæmi, lang QT-syndrom, hvilepuls > 100 bpm atrieflimren eller alvorlig klapsygdom); g) Aktiv blødning som ikke kan kontrolleres med medicinsk behandling; (13) Toksisitet fra tidligere anti-tumorbehandling er ikke vendt tilbage til CTCAE ≤ 1 grad (NCI-CTCAE v5.0) eller baseline-niveau, undtagen hårtab, hudpigmentering (tillader enhver grad), og immun-relaterede bivirkninger som kræver fysiologisk dosis substitution (såsom hypothyreose, hypofyseinsufficiens, type I diabetes, etc.); (14) Tidligere historie med allogen knoglemarv eller organtransplantation; (15) Tidligere historie med allergiske reaktioner til antistof-lægemidler, overfølsomhedsreaktioner, eller intolerance (såsom alvorlige allergiske reaktioner, immun-medieret levertoksicitet, immun-medieret trombocytopeni eller anæmi); (16) Gravide og/eller ammende kvinder; (17) Andre situationer som undersøgeren anser at påvirker sikkerheden eller compliance med behandling med studielægemidlet, inklusive men ikke begrænset til moderat til stor pleural/abdominal/perikardial effusion, refraktær pleural/abdominal/perikardial effusion, tarmobstruktion eller subakut tarmobstruktion, psykiske lidelser, etc.; (18) Tidligere behandling med immuncheckpoint-blokkere eller T-celle co-stimulationslægemidler, inklusive men ikke begrænset til immuncheckpoint-blokkere såsom PD-1, PD-L1, CTLA4, LAG3, etc., terapeutiske vacciner, etc.