CAPOX en Bevacizumab met of zonder radiotherapie van de primaire tumor en Iparomlimab en Tuvonralimab als eerstelijnsbehandeling voor RAS-gemuteerd/MSS gemetastaseerd rectumcarcinoom

Inclusiecriteria:

1. De proefpersonen waren in staat het geïnformeerde toestemmingsformulier te begrijpen, namen vrijwillig deel en ondertekenden het geïnformeerde toestemmingsformulier;
2. Op de dag van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier waren de proefpersonen tussen de 18 en 75 jaar oud, ongeacht geslacht;
3. Pathologisch weefselonderzoek bevestigde rectumadenocarcinoom (inclusief signetringcelcarcinoom en mucineus adenocarcinoom);
4. De ondergrens van de laesie bevond zich binnen 15 cm van de anale rand;
5. Het klinische stadium was stadium IV;
6. De genetische testresultaten toonden KRAS- of NRAS-mutaties, zonder BRAF V600-mutaties, en de immunohistochemische resultaten waren pMMR;
7. De proefpersonen hadden geen palliatieve medicamenteuze behandeling ondergaan, of hadden 1 cyclus FOLFOX/CAPOX ondergaan en hadden nog geen tumoreffectbeoordeling ondergaan;
8. Volgens de RECIST 1.1-standaard was er minimaal 1 meetbare laesie of beoordeelbare laesie bij de baseline;
9. De primaire laesie was aanwezig en had nog geen radiotherapie ondergaan;
10. De ECOG-score was 0 of 1 (Bijlage 4);
11. De verwachte overlevingsperiode was ≥ 6 maanden;
12. Vrouwelijke proefpersonen met vruchtbaarheid of mannelijke proefpersonen wiens partner vruchtbaar was, stemden in met het nemen van effectieve anticonceptiemaatregelen vanaf 7 dagen voor de eerste toediening tot 120 dagen na de laatste toediening (zie Bijlage 3);
13. De proefpersonen waren in staat en bereid om te voldoen aan het bezoek, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksgerelateerde procedures zoals vastgelegd in het onderzoeksprotocol;
14. Binnen 7 dagen voor de eerste toediening hadden ze een goede orgaanfunctie

Exclusiecriteria:

(1) Proefpersonen met onbehandelde actieve hersentumormetastasen of meningeale metastasen; als de hersentumormetastasen van de proefpersoon zijn behandeld en de toestand van de metastasen stabiel is (hersenbeeldvormingsonderzoek minstens 4 weken voor de eerste toediening toont stabiele laesies, en er zijn geen nieuwe neurologische symptomen of de neurologische symptomen zijn hersteld tot baseline niveaus), en er is geen bewijs van nieuwe of vergrote metastasen, mogen ze worden geïncludeerd; (2) Hebben de volgende cardiovasculaire aandoeningen:

1. Actieve coronaire hartziekte met angina pectoris of patiënten die medicatie nodig hebben om angina-aanvallen te voorkomen;
2. NYHA II-IV graad chronisch hartfalen;
3. Ongereguleerde hypertensie na medicamenteuze behandeling (systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg);
4. Grote vaatziekten (zoals aorta-aneurysma, aorta-dissectie-aneurysma, stenose van de arteria carotis interna);
5. Heeft binnen 6 maanden trombo-embolische of cerebrovasculaire embolische gebeurtenissen gehad. (3) Hebben de volgende spijsverteringsstelselaandoeningen:

1) Binnen 6 maanden is er sprake geweest van abdominale fistels, gastro-intestinale perforatie of abces of actieve gastro-intestinale bloedingen. Als de perforatie of fistel is behandeld door resectie of reparatie, en de ziekte door de onderzoeker als hersteld of verlicht is beoordeeld, mag worden geïncludeerd; 2) Hebben maag-, duodenumzweren of ulcera maligna, darmobstructie/verstopping met onvolledige obstructie; 3) Hebben chronische enteritis en/of inflammatoire darmziekte; (4) Hebben abnormale stollingsomstandigheden:

1. Heeft bloedingen (inclusief hemoptoë) of stollingsstoornissen;
2. Gebruiken warfarine, aspirine (behalve kleine doses van minder dan 100 mg per dag), laagmoleculaire heparine en andere antiplaatjesaggregatie Chinese en Westerse medicijnen.

(5) Binnen 28 dagen voor de eerste toediening of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat korter is, maar minimaal 2 weken) hebben deelgenomen aan andere interventionele klinische onderzoeken of andere antitumorbehandeling ondergaan met het doel symptomen van botmetastasen te verlichten is toegestaan; (6) Binnen 28 dagen voor de eerste toediening hebben grote chirurgische behandelingen ondergaan (zoals grote operaties via de buik of thorax; exclusief drainage, diagnostische puncties of perifere vasculaire toegangsvervanging operaties); (7) Binnen 14 dagen voor de eerste toediening moeten ze een continue 7-daagse systemische corticosteroïdenbehandeling (≥ 10 mg/dag prednison, of equivalente andere corticosteroïden) of immunosuppressieve behandeling ondergaan; behalve voor inhalatie of lokaal gebruik van corticosteroïden, of het ontvangen van fysiologische vervangingsdoses corticosteroïden vanwege bijnierinsufficiëntie; toegestaan voor kortdurende (≤ 7 dagen) corticosteroïden ter preventie (bijvoorbeeld, contrastmiddelallergie) of behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijvoorbeeld, vertraagd-type overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door blootstelling aan allergenen); (8) Binnen 28 dagen voor de eerste toediening hebben levende vaccins (inclusief verzwakte levende vaccins) ontvangen; (9) Hebben interstitiële longziekte, of hebben een voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonie die orale of intraveneuze toediening van glucocorticosteroïden vereiste; (10) Binnen 2 jaar voor de start van de studiebehandeling systemische behandeling nodig voor actieve auto-immuunziekten, of de onderzoeker beoordeelt dat er een mogelijkheid is van terugkeer of geplande behandeling voor auto-immuunziekten. De volgende zijn uitgesloten: a) Huidziekten die geen systemische behandeling vereisen (zoals: vitiligo, alopecia, psoriasis of eczeem); b) Hypothyreoïdie veroorzaakt door auto-immuun thyreoïditis, alleen stabiele doses hormoonvervangende therapie vereist; c) Type I diabetes die alleen stabiele doses insulinevervangende therapie vereist; d) Kinderastma is volledig opgelost, en geen interventie is nodig na volwassenheid; e) De onderzoeker beoordeelt dat de ziekte niet zal terugkeren zonder externe uitlokkende factoren. (11) Binnen 5 jaar voorafgaand aan de eerste toediening, een andere kwaadaardige tumor hebben, behalve genezen huid plaveiselcelcarcinoom, basaalcelcarcinoom, niet-invasieve blaaskanker, gelokaliseerde laag-risico prostaatkanker (gedefinieerd als stadium ≤ T2a, Gleason score ≤ 6, en PSA ≤ 10 ng/mL op het moment van prostaatkanker diagnose (indien gemeten), patiënten die radicale behandeling hebben ondergaan en geen biochemische terugkeer van prostaat-specifiek antigeen (PSA) hebben), en in situ baarmoederhals-/borstkanker; (12) Hebben ongecontroleerde comorbiditeiten, inclusief maar niet beperkt tot de volgende aandoeningen: a) Actieve HBV- of HCV-infectie; b) Proefpersonen met positieve HBsAg en/of HCV-antilichamen tijdens de screeningsperiode, moeten HBV-DNA- en/of HCV-RNA-testen ondergaan. Proefpersonen met HBV-DNA ≤ 500 IU/mL (of ≤ 2000 kopieën/mL) en/of negatieve HCV-RNA kunnen worden geïncludeerd; tijdens de studie beslist de onderzoeker om HBV-DNA te monitoren op basis van de toestand van de proefpersoon; c) Bekende HIV-infectie of AIDS-voorgeschiedenis; d) Actieve tuberculose; e) Actieve infectie of systemisch gebruik van anti-infectieuze medicijnen gedurende meer dan 1 week voor de eerste toediening van deze studie en binnen 28 dagen voor de eerste toediening; koorts van onbekende oorsprong trad op binnen 2 weken voor toediening; f) Ongecontroleerde hypertensie (rustbloeddruk ≥ 160/100 mmHg), symptomatische hartdisfunctie (NYHA II-IV), onstabiele angina pectoris of myocardinfarct binnen 6 maanden, of QTc-verlenging of risico op aritmie (baseline QTc > 470 msec gecorrigeerd door Fridericia-methode, refractaire hypokaliëmie, lang QT-syndroom, rusthartslag > 100 bpm atriale fibrillatie of ernstige klephartaandoening); g) Actieve bloeding die niet kan worden gecontroleerd door medische behandeling; (13) Toxiciteit van eerdere antitumorbehandeling is niet hersteld tot CTCAE ≤ 1 graad (NCI-CTCAE v5.0) of baseline niveau, behalve alopecia, huidpigmentatie (elke graad toegestaan), en immuungerelateerde bijwerkingen die fysiologische dosis substitutie vereisen (zoals hypothyreoïdie, hypofyse-insufficiëntie, type I diabetes, etc.); (14) Eerdere voorgeschiedenis van allogene beenmerg- of orgaantransplantatie; (15) Eerdere voorgeschiedenis van allergische reacties op antilichaamgeneesmiddelen, overgevoeligheidsreacties, of intolerantie (zoals ernstige allergische reacties, immuungemedieerde levertoxiciteit, immuungemedieerde trombocytopenie of anemie); (16) Zwangere en/of zogende vrouwen; (17) Andere situaties die de onderzoeker van invloed acht op de veiligheid of therapietrouw van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel, inclusief maar niet beperkt tot matige tot grote pleurale/abdominale effusie/pericardiale effusie, refractaire pleurale/abdominale effusie/pericardiale effusie, darmobstructie of subacute darmobstructie, psychische stoornissen, etc.; (18) Eerdere behandeling met immuuncheckpointblokkers of T-cel co-stimulatie medicijnen, inclusief maar niet beperkt tot immuuncheckpointblokkers zoals PD-1, PD-L1, CTLA4, LAG3, etc., therapeutische vaccins, etc.