CAPOX und Bevacizumab mit oder ohne Primärtumor-Bestrahlung sowie Iparomlimab und Tuvonralimab als Erstlinienbehandlung für RAS-mutierten/MSS metastasierten Rektumkrebs

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden waren in der Lage, die Einwilligungserklärung nach Aufklärung zu verstehen, nahmen freiwillig teil und unterzeichneten die Einwilligungserklärung nach Aufklärung;
2. Am Tag der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung nach Aufklärung waren die Probanden im Alter zwischen 18 und 75 Jahren, unabhängig vom Geschlecht;
3. Pathologische Gewebediagnose bestätigte Rektumadenokarzinom (einschließlich Siegelringzellkarzinom und muzinöses Adenokarzinom);
4. Die untere Grenze der Läsion befand sich innerhalb von 15 cm vom Anusrand;
5. Das klinische Stadium war Stadium IV;
6. Die Gentestergebnisse waren KRAS- oder NRAS-Mutationen, ohne BRAF V600-Mutationen, und die immunhistochemischen Ergebnisse waren pMMR;
7. Die Probanden hatten keine palliative medikamentöse Behandlung erhalten oder hatten 1 Zyklus FOLFOX/CAPOX erhalten und keine Tumoreffektivitätsbewertung durchgeführt;
8. Gemäß dem RECIST 1.1-Standard gab es mindestens 1 messbare Läsion oder bewertbare Läsion zum Ausgangszeitpunkt;
9. Die Primärläsion existierte und hatte zuvor keine Strahlentherapie erhalten;
10. Der ECOG-Score betrug 0 oder 1 (Anhang 4);
11. Die erwartete Überlebensdauer war ≥ 6 Monate;
12. Weibliche Probanden mit Fruchtbarkeit oder männliche Probanden, deren Partnerin fruchtbar war, stimmten zu, ab 7 Tagen vor der ersten Verabreichung bis 120 Tage nach der letzten Verabreichung wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden (siehe Anhang 3);
13. Die Probanden waren fähig und bereit, die Besuche, den Behandlungsplan, Labortests und andere forschungsbezogene Verfahren gemäß dem Studienprotokoll einzuhalten;
14. Innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung hatten sie eine gute Organfunktion

Ausschlusskriterien:

(1) Probanden mit unbehandelten aktiven Hirnmetastasen oder Meningealkarzinose; wenn die Hirnmetastasen des Probanden behandelt wurden und der Zustand der Metastasen stabil ist (Hirnbildgebungsuntersuchung mindestens 4 Wochen vor der ersten Verabreichung zeigt stabile Läsionen und es gibt keine neuen neurologischen Symptome oder die neurologischen Symptome haben sich auf das Ausgangsniveau erholt), und es gibt keine Hinweise auf neu auftretende oder vergrößerte Metastasen, dürfen sie eingeschlossen werden; (2) Folgende kardiovaskuläre Erkrankungen aufweisen:

1. Aktive koronare Herzkrankheit mit Angina pectoris oder Patienten, die Medikamente einnehmen müssen, um Angina-Anfälle zu verhindern;
2. NYHA II-IV Grad chronische Herzinsuffizienz;
3. Unkontrollierter Bluthochdruck nach medikamentöser Behandlung (systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg);
4. Schwere Gefäßerkrankungen (wie Aortenaneurysma, Aortendissektionsaneurysma, Karotisstenose);
5. Innerhalb von 6 Monaten thromboembolische oder zerebrovaskuläre embolische Ereignisse gehabt. (3) Folgende Verdauungssystemerkrankungen aufweisen:

1) Innerhalb von 6 Monaten gab es abdominale Fisteln, gastrointestinale Perforationen oder Bauchabszesse oder aktive gastrointestinale Blutungen. Wenn die Perforation oder Fistel durch Resektion oder Reparatur behandelt wurde und die Erkrankung vom Prüfarzt als genesen oder gelindert beurteilt wurde, ist die Einschließung erlaubt; 2) Magen-, Zwölffingerdarmgeschwüre oder Ulkusmalignität, Darmverschluss/Obstruktion mit unvollständiger Obstruktion aufweisen; 3) Chronische Enteritis und/oder entzündliche Darmerkrankungen aufweisen; (4) Abnormale Gerinnungsbedingungen aufweisen:

1. Blutungen (einschließlich Hämoptyse) oder Gerinnungsstörungen aufweisen;
2. Warfarin, Aspirin (außer kleinen Dosen von weniger als 100 mg pro Tag), niedermolekulares Heparin und andere Thrombozytenaggregationshemmer aus chinesischen und westlichen Medikamenten einnehmen.

(5) Innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist, aber mindestens 2 Wochen) haben an anderen interventionellen klinischen Studien teilgenommen oder andere Antitumortherapien zur Linderung von Knochenmetastasensymptomen erhalten, ist erlaubt; (6) Innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung haben größere chirurgische Behandlungen erhalten (wie größere Operationen durch Abdomen oder Thorax; ausschließlich Drainagen, diagnostische Punktionen oder periphere Gefäßzugangsersatzoperationen); (7) Innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung müssen kontinuierlich 7 Tage systemische Kortikosteroidbehandlung (≥ 10 mg/Tag Prednison oder äquivalente andere Kortikosteroide) oder Immunsuppressivabehandlung erhalten; außer Inhalation oder lokaler Anwendung von Kortikosteroiden oder Erhalt physiologischer Ersatzdosen von Kortikosteroiden aufgrund von Nebenniereninsuffizienz; erlaubt für kurzfristige (≤ 7 Tage) Kortikosteroide zur Prophylaxe (z.B. Kontrastmittelallergie) oder Behandlung nicht-autoimmuner Erkrankungen (z.B. verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion durch Allergenexposition); (8) Innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung haben Lebendimpfstoffe (einschließlich attenuierter Lebendimpfstoffe) erhalten; (9) Interstitielle Lungenerkrankung aufweisen oder eine Vorgeschichte nicht-infektiöser Pneumonie, die orale oder intravenöse Glukokortikoidgabe erforderte; (10) Innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Studienbehandlung benötigen systemische Behandlung für aktive Autoimmunerkrankungen, oder der Prüfarzt beurteilt, dass eine Möglichkeit eines Wiederauftretens oder geplanter Behandlung für Autoimmunerkrankungen besteht. Folgende sind ausgeschlossen: a) Hauterkrankungen, die keine systemische Behandlung erfordern (wie: Vitiligo, Alopezie, Psoriasis oder Ekzem); b) Hypothyreose verursacht durch autoimmune Thyreoiditis, nur stabile Dosen Hormonersatztherapie erfordernd; c) Typ-I-Diabetes, nur stabile Dosen Insulinersatztherapie erfordernd; d) Kindheitsasthma vollständig aufgelöst, und keine Intervention im Erwachsenenalter erforderlich; e) Der Prüfarzt beurteilt, dass die Erkrankung ohne externe Auslöser nicht wiederauftreten wird. (11) Innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Verabreichung, ein anderes malignes Tumorleiden, außer geheiltem Plattenepithelkarzinom der Haut, Basalzellkarzinom, nicht-invasivem Blasenkrebs, lokalisiertem niedrigrisiko Prostatakrebs (definiert als Stadium ≤ T2a, Gleason-Score ≤ 6 und PSA ≤ 10 ng/mL zum Zeitpunkt der Prostatakrebsdiagnose (falls gemessen), Patienten, die radikale Behandlung erhalten haben und kein biochemisches Rezidiv des prostataspezifischen Antigens (PSA)), und in-situ Zervix-/Brustkrebs; (12) Unkontrollierte Begleiterkrankungen aufweisen, einschließlich aber nicht beschränkt auf folgende Zustände: a) Aktive HBV- oder HCV-Infektion; b) Probanden mit positivem HBsAg und/oder HCV-Antikörper während des Screeningzeitraums, müssen HBV-DNA- und/oder HCV-RNA-Tests durchführen. Probanden mit HBV-DNA ≤ 500 IU/mL (oder ≤ 2000 Kopien/mL) und/oder negativer HCV-RNA können eingeschlossen werden; während der Studie entscheidet der Studienprüfarzt über HBV-DNA-Überwachung basierend auf dem Zustand des Probanden; c) Bekannte HIV-Infektion oder AIDS-Vorgeschichte; d) Aktive Tuberkulose; e) Aktive Infektion oder systemische Anwendung von Antiinfektiva für mehr als 1 Woche vor der ersten Verabreichung dieser Studie und innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung; Fieber unklarer Ursache trat innerhalb von 2 Wochen vor Verabreichung auf; f) Unkontrollierter Bluthochdruck (Ruheblutdruck ≥ 160/100 mmHg), symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA II-IV), instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten, oder QTc-Verlängerung oder Risiko von Arrhythmie (baseline QTc > 470 msec korrigiert nach Fridericia, refraktäre Hypokaliämie, Long-QT-Syndrom, Ruheherzfrequenz > 100 bpm Vorhofflimmern oder schwere Klappenerkrankung); g) Aktive Blutung, die medizinisch nicht kontrollierbar ist; (13) Toxizität von vorheriger Antitumortherapie hat sich nicht auf CTCAE ≤ Grad 1 (NCI-CTCAE v5.0) oder Ausgangsniveau erholt, außer Alopezie, Hautpigmentierung (jeder Grad erlaubt) und immunbezogene unerwünschte Reaktionen, die physiologische Dosisersatz erfordern (wie Hypothyreose, Hypophyseninsuffizienz, Typ-I-Diabetes, etc.); (14) Vorherige Vorgeschichte allogener Knochenmark- oder Organtransplantation; (15) Vorherige Vorgeschichte allergischer Reaktionen auf Antikörpermedikamente, Überempfindlichkeitsreaktionen oder Unverträglichkeit (wie schwere allergische Reaktionen, immunvermittelte Hepatotoxizität, immunvermittelte Thrombozytopenie oder Anämie); (16) Schwangere und/oder stillende Frauen; (17) Andere Situationen, die der Prüfarzt als Einfluss auf die Sicherheit oder Compliance der Behandlung mit dem Studienmedikament betrachtet, einschließlich aber nicht beschränkt auf mittlere bis große Pleura-/Bauch-/Perikardergüsse, refraktäre Pleura-/Bauch-/Perikardergüsse, Darmverschluss oder subakuter Darmverschluss, psychische Störungen, etc.; (18) Vorherige Behandlung mit Immun-Checkpoint-Blockern oder T-Zell-Kostimulationsmedikamenten, einschließlich aber nicht beschränkt auf Immun-Checkpoint-Blocker wie PD-1, PD-L1, CTLA4, LAG3, etc., therapeutische Impfstoffe, etc.