CAPOX et bévacizumab avec ou sans radiothérapie tumorale primaire et iparomlimab et tuvonralimab comme traitement de première intention pour le cancer du rectum métastatique avec mutation RAS/SSM

Critères d'inclusion :

1. Les sujets ont pu comprendre le formulaire de consentement éclairé, ont participé volontairement et ont signé le formulaire de consentement éclairé ;
2. Le jour de la signature du formulaire de consentement éclairé, les sujets étaient âgés de 18 à 75 ans, quel que soit le sexe ;
3. Diagnostic histologique confirmant un adénocarcinome rectal (y compris le carcinome à cellules en bague à chaton et l'adénocarcinome mucineux) ;
4. La limite inférieure de la lésion se situait à moins de 15 cm de la marge anale ;
5. Le stade clinique était le stade IV ;
6. Les résultats des tests génétiques ont montré des mutations KRAS ou NRAS, sans mutations BRAF V600, et les résultats immunohistochimiques étaient pMMR ;
7. Les sujets n'avaient pas reçu de traitement médicamenteux palliatif, ou avaient reçu 1 cycle de FOLFOX/CAPOX et n'avaient pas subi d'évaluation de l'efficacité tumorale ;
8. Selon la norme RECIST 1.1, il y avait au moins 1 lésion mesurable ou évaluable au départ ;
9. La lésion primaire existait et n'avait pas subi de radiothérapie auparavant ;
10. Le score ECOG était de 0 ou 1 (Annexe 4) ;
11. La survie prévue était ≥ 6 mois ;
12. Les sujets féminins en âge de procréer ou les sujets masculins dont la partenaire était en âge de procréer ont accepté d'adopter des mesures contraceptives efficaces à partir de 7 jours avant la première administration jusqu'à 120 jours après la dernière administration (voir Annexe 3) ;
13. Les sujets étaient capables et disposés à se conformer aux visites, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et autres procédures liées à la recherche stipulées dans le protocole de recherche ;
14. Dans les 7 jours précédant la première administration, ils avaient une bonne fonction organique.

Critères d'exclusion :

(1) Sujets présentant des métastases cérébrales ou des métastases méningées actives non traitées ; si les métastases cérébrales du sujet ont été traitées et que l'état des métastases est stable (un examen d'imagerie cérébrale au moins 4 semaines avant la première administration montre des lésions stables, et il n'y a pas de nouveaux symptômes neurologiques ou les symptômes neurologiques sont revenus aux niveaux de base), et qu'il n'y a pas de preuve d'apparition nouvelle ou d'agrandissement des métastases, ils peuvent être inclus ; (2) Présenter les conditions cardiovasculaires suivantes :

1. Maladie coronarienne active avec angine de poitrine ou patients nécessitant une médication pour prévenir les crises d'angine ;
2. Insuffisance cardiaque chronique de grade II-IV selon la NYHA ;
3. Hypertension non contrôlée après traitement médicamenteux (pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg) ;
4. Maladies vasculaires majeures (telles qu'anévrisme de l'aorte, anévrisme disséquant de l'aorte, sténose de l'artère carotide interne) ;
5. Avoir subi des événements thromboemboliques ou des embolies cérébrovasculaires dans les 6 mois précédents. (3) Présenter les maladies digestives suivantes :

1) Dans les 6 mois précédents, avoir eu une fistule abdominale, une perforation gastro-intestinale ou un abcès abdominal ou un saignement gastro-intestinal actif. Si la perforation ou la fistule a été traitée par résection ou réparation, et que la maladie a été jugée par l'investigateur comme étant guérie ou atténuée, l'inclusion est autorisée ; 2) Avoir des ulcères gastriques, duodénaux ou une malignité ulcéreuse, une occlusion/obstruction intestinale avec obstruction incomplète ; 3) Avoir une entérite chronique et/ou une maladie inflammatoire de l'intestin ; (4) Avoir des troubles de la coagulation :

1. Avoir des saignements (y compris hémoptysie) ou des troubles de la coagulation ;
2. Prendre de la warfarine, de l'aspirine (sauf pour de petites doses de moins de 100 mg par jour), de l'héparine de bas poids moléculaire et d'autres médicaments chinois et occidentaux anti-agrégation plaquettaire.

(5) Dans les 28 jours précédant la première administration ou 5 demi-vies (selon la plus courte durée, mais au moins 2 semaines) avoir reçu tout autre essai clinique interventionnel ou avoir reçu un autre traitement anti-tumoral dans le but de soulager les symptômes des métastases osseuses est autorisé ; (6) Dans les 28 jours précédant la première administration avoir subi un traitement chirurgical majeur (tels que des chirurgies majeures par l'abdomen ou le thorax ; à l'exclusion des drainages, des ponctions diagnostiques ou des remplacements d'accès vasculaire périphérique) ; (7) Dans les 14 jours précédant la première administration nécessiter un traitement systémique continu de 7 jours par corticostéroïdes (≥ 10 mg/jour de prednisone, ou équivalent en autres corticostéroïdes) ou un traitement immunosuppresseur ; sauf pour l'inhalation ou l'application locale de corticostéroïdes, ou la réception de doses de remplacement physiologique de corticostéroïdes en raison d'une insuffisance surrénale ; autorisé pour les corticostéroïdes à court terme (≤ 7 jours) à des fins de prévention (par exemple, allergie aux agents de contraste) ou de traitement de maladies non auto-immunes (par exemple, réaction d'hypersensibilité retardée causée par une exposition à des allergènes) ; (8) Dans les 28 jours précédant la première administration avoir reçu des vaccins vivants (y compris des vaccins vivants atténués) ; (9) Avoir une maladie pulmonaire interstitielle, ou avoir des antécédents de pneumonie non infectieuse nécessitant l'administration orale ou intraveineuse de glucocorticostéroïdes ; (10) Dans les 2 ans précédant le début du traitement de l'étude nécessiter un traitement systémique pour des maladies auto-immunes actives, ou l'investigateur juge qu'il y a une possibilité de récidive ou un traitement planifié pour des maladies auto-immunes. Sont exclus : a) Les maladies cutanées ne nécessitant pas de traitement systémique (comme : vitiligo, alopécie, psoriasis ou eczéma) ; b) L'hypothyroïdie causée par une thyroïdite auto-immune, nécessitant seulement des doses stables de traitement hormonal substitutif ; c) Le diabète de type I nécessitant seulement des doses stables de traitement substitutif par insuline ; d) L'asthme infantile complètement résolu, et ne nécessitant aucune intervention à l'âge adulte ; e) L'investigateur juge que la maladie ne réapparaîtra pas sans facteurs déclencheurs externes. (11) Dans les 5 ans précédant la première administration, avoir un autre cancer malin, à l'exception du carcinome épidermoïde cutané guéri, du carcinome basocellulaire, du cancer de la vessie non invasif, du cancer de la prostate localisé à faible risque (défini comme stade ≤ T2a, score de Gleason ≤ 6, et PSA ≤ 10 ng/mL au moment du diagnostic du cancer de la prostate (si mesuré), patients ayant reçu un traitement radical et n'ayant pas de récidive biochimique de l'antigène spécifique de la prostate (PSA)), et du cancer in situ du col de l'utérus/sein ; (12) Avoir des comorbidités non contrôlées, y compris mais sans s'y limiter les conditions suivantes : a) Infection active par le VHB ou le VHC ; b) Les sujets avec AgHBs positif et/ou anticorps anti-VHC pendant la période de dépistage doivent subir un test d'ADN du VHB et/ou d'ARN du VHC. Les sujets avec ADN du VHB ≤ 500 UI/mL (ou ≤ 2000 copies/mL) et/ou ARN du VHC négatif peuvent être inclus ; pendant l'essai, l'investigateur de l'étude décide de surveiller l'ADN du VHB en fonction de l'état du sujet ; c) Infection connue par le VIH ou antécédents de SIDA ; d) Tuberculose active ; e) Infection active ou utilisation systémique de médicaments anti-infectieux pendant plus d'une semaine avant la première administration de cette étude et dans les 28 jours précédant la première administration ; fièvre d'origine inconnue survenue dans les 2 semaines précédant l'administration ; f) Hypertension non contrôlée (pression artérielle au repos ≥ 160/100 mmHg), dysfonction cardiaque symptomatique (NYHA II-IV), angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde dans les 6 mois, ou allongement du QTc ou risque d'arythmie (QTc de base > 470 msec corrigé par la méthode de Fridericia, hypokaliémie réfractaire, syndrome du QT long, fibrillation auriculaire avec fréquence cardiaque au repos > 100 bpm ou maladie valvulaire cardiaque sévère) ; g) Saignement actif ne pouvant être contrôlé par traitement médical ; (13) La toxicité d'un traitement anti-tumoral antérieur ne s'est pas rétablie à un grade CTCAE ≤ 1 (NCI-CTCAE v5.0) ou au niveau de base, à l'exception de l'alopécie, de la pigmentation cutanée (permettant tout grade), et des réactions indésirables liées à l'immunité nécessitant une substitution à dose physiologique (comme l'hypothyroïdie, l'insuffisance hypophysaire, le diabète de type I, etc.) ; (14) Antécédents de transplantation de moelle osseuse ou d'organe allogénique ; (15) Antécédents de réactions allergiques aux médicaments anticorps, réactions d'hypersensibilité, ou intolérance (telles que réactions allergiques sévères, toxicité hépatique à médiation immunitaire, thrombocytopénie ou anémie à médiation immunitaire) ; (16) Femmes enceintes et/ou allaitantes ; (17) Autres situations que l'investigateur considère comme affectant la sécurité ou l'observance du traitement par le médicament de l'étude, y compris mais sans s'y limiter aux épanchements pleuraux/péricardiaques/abdominaux modérés à importants, épanchements pleuraux/péricardiaques/abdominaux réfractaires, occlusion intestinale ou subocclusion intestinale, troubles mentaux, etc. ; (18) Traitement antérieur par des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ou des médicaments de co-stimulation des cellules T, y compris mais sans s'y limiter aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires tels que PD-1, PD-L1, CTLA4, LAG3, etc., vaccins thérapeutiques, etc.