CAPOX y Bevacizumab con o sin Radioterapia del Tumor Primario e Iparomlimab y Tuvonralimab como Tratamiento de Primera Línea para el Cáncer Colorrectal Metastásico con Mutación RAS/MSS

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos fueron capaces de entender el formulario de consentimiento informado, participaron voluntariamente y firmaron el formulario de consentimiento informado;
2. El día de la firma del consentimiento informado, los sujetos tenían entre 18 y 75 años de edad, independientemente del género;
3. Diagnóstico tisular patológico que confirmó adenocarcinoma rectal (incluyendo carcinoma de células en anillo de sello y adenocarcinoma mucinoso);
4. El límite inferior de la lesión estaba dentro de los 15 cm desde el margen anal;
5. El estadio clínico era estadio IV;
6. Los resultados de las pruebas genéticas mostraron mutaciones en KRAS o NRAS, sin mutaciones BRAF V600, y los resultados inmunohistoquímicos fueron pMMR;
7. Los sujetos no habían recibido tratamiento farmacológico paliativo, o habían recibido 1 ciclo de FOLFOX/CAPOX y no se había realizado evaluación de eficacia tumoral;
8. Según el estándar RECIST 1.1, había al menos 1 lesión medible o evaluable en la línea basal;
9. Existía la lesión primaria y no había recibido radioterapia previamente;
10. La puntuación ECOG fue 0 o 1 (Apéndice 4);
11. El período de supervivencia esperado era ≥ 6 meses;
12. Las mujeres sujetos con fertilidad o los hombres sujetos cuya pareja tenía fertilidad acordaron adoptar medidas anticonceptivas efectivas desde 7 días antes de la primera administración hasta 120 días después de la última administración (consulte el Apéndice 3);
13. Los sujetos fueron capaces y estuvieron dispuestos a cumplir con la visita, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos relacionados con la investigación estipulados en el protocolo de investigación;
14. Dentro de los 7 días previos a la primera administración, tenían buena función orgánica.

Criterios de exclusión:

(1) Sujetos con metástasis cerebrales o meninges activas no tratadas; si las metástasis cerebrales del sujeto han sido tratadas y la condición de las metástasis es estable (examen de imagen cerebral al menos 4 semanas antes de la primera administración muestra lesiones estables, y no hay nuevos síntomas neurológicos o los síntomas neurológicos han vuelto a los niveles basales), y no hay evidencia de nueva aparición o aumento de las metástasis, se permite su inclusión; (2) Tener las siguientes condiciones cardiovasculares:

1. Enfermedad coronaria activa con angina de pecho o pacientes que necesitan tomar medicación para prevenir ataques de angina;
2. Insuficiencia cardíaca crónica grado NYHA II-IV;
3. Hipertensión no controlada después del tratamiento farmacológico (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg);
4. Enfermedades vasculares mayores (como aneurisma aórtico, aneurisma por disección aórtica, estenosis de la arteria carótida interna);
5. Ha tenido eventos tromboembólicos o embolias cerebrovasculares dentro de los 6 meses. (3) Tener las siguientes enfermedades del sistema digestivo:

1) Dentro de los 6 meses, ha habido fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso abdominal o sangrado gastrointestinal activo. Si la perforación o fístula ha sido tratada mediante resección o reparación, y la enfermedad ha sido juzgada por el investigador como recuperada o aliviada, se permite la inclusión; 2) Tener úlceras gástricas, duodenales o malignidad ulcerosa, obstrucción intestinal/obstrucción con obstrucción incompleta; 3) Tener enteritis crónica y/o enfermedad inflamatoria intestinal; (4) Tener condiciones de coagulación anormales:

1. Tener sangrado (incluyendo hemoptisis) o trastornos de la coagulación;
2. Están tomando warfarina, aspirina (excepto pequeñas dosis de menos de 100 mg por día), heparina de bajo peso molecular y otros fármacos chinos y occidentales antiagregantes plaquetarios.

(5) Dentro de los 28 días antes de la primera administración o 5 vidas medias (lo que sea más corto, pero al menos 2 semanas) han recibido cualquier otro ensayo clínico intervencionista o recibido otro tratamiento antitumoral con el propósito de aliviar síntomas de metástasis óseas está permitido; (6) Dentro de los 28 días antes de la primera administración han recibido tratamiento quirúrgico mayor (como cirugías mayores a través del abdomen o tórax; excluyendo drenajes, punciones diagnósticas o cirugías de reemplazo de acceso vascular periférico); (7) Dentro de los 14 días antes de la primera administración necesitan recibir tratamiento continuo de 7 días con corticosteroides sistémicos (≥ 10 mg/día de prednisona, o equivalentes de otros corticosteroides) o tratamiento inmunosupresor; excepto para inhalación o aplicación local de corticosteroides, o recibir dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides debido a insuficiencia suprarrenal; permitido para corticosteroides a corto plazo (≤ 7 días) para prevención (por ejemplo, alergia al contraste) o tratamiento de enfermedades no autoinmunes (por ejemplo, reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por exposición a alérgenos); (8) Dentro de los 28 días antes de la primera administración han recibido vacunas vivas (incluyendo vacunas vivas atenuadas); (9) Tener enfermedad pulmonar intersticial, o tener antecedentes de neumonía no infecciosa que requiera administración oral o intravenosa de glucocorticoides; (10) Dentro de los 2 años antes del inicio del tratamiento del estudio necesitan tratamiento sistémico para enfermedades autoinmunes activas, o el investigador juzga que existe posibilidad de recurrencia o tratamiento planificado para enfermedades autoinmunes. Se excluyen los siguientes: a) Enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (como: vitiligo, alopecia, psoriasis o eczema); b) Hipotiroidismo causado por tiroiditis autoinmune, solo requiere dosis estables de terapia de reemplazo hormonal; c) Diabetes tipo I que solo requiere dosis estables de terapia de reemplazo de insulina; d) Asma infantil completamente resuelto, y no se necesita intervención después de la edad adulta; e) El investigador juzga que la enfermedad no recurrirá sin factores desencadenantes externos. (11) Dentro de los 5 años previos a la primera administración, tener otro tumor maligno, excepto carcinoma de células escamosas de piel curado, carcinoma de células basales, cáncer de vejiga no invasivo, cáncer de próstata localizado de bajo riesgo (definido como estadio ≤ T2a, puntuación de Gleason ≤ 6, y PSA ≤ 10 ng/mL en el momento del diagnóstico de cáncer de próstata (si se midió), pacientes que han recibido tratamiento radical y no tienen recurrencia bioquímica del antígeno prostático específico (PSA)), y cáncer in situ de cuello uterino/mama; (12) Tener comorbilidades no controladas, incluyendo pero no limitado a las siguientes condiciones: a) Infección activa por VHB o VHC; b) Sujetos con HBsAg positivo y/o anticuerpo contra VHC durante el período de cribado, deben someterse a pruebas de ADN del VHB y/o ARN del VHC. Sujetos con ADN del VHB ≤ 500 UI/mL (o ≤ 2000 copias/mL) y/o ARN del VHC negativo pueden ser incluidos; durante el ensayo, el investigador del estudio decide monitorear el ADN del VHB basado en la condición del sujeto; c) Conocida infección por VIH o antecedentes de SIDA; d) Tuberculosis activa; e) Infección activa o uso sistémico de fármacos antiinfecciosos por más de 1 semana antes de la primera administración de este estudio y dentro de los 28 días antes de la primera administración; fiebre de origen desconocido ocurrió dentro de las 2 semanas antes de la administración; f) Hipertensión no controlada (presión arterial en reposo ≥ 160/100 mmHg), disfunción cardíaca sintomática (NYHA II-IV), angina de pecho inestable o infarto de miocardio dentro de los 6 meses, o prolongación del QTc o riesgo de arritmia (QTC basal > 470 mseg corregido por el método de Fridericia, hipopotasemia refractaria, síndrome de QT largo, frecuencia cardíaca en reposo > 100 lpm fibrilación auricular o enfermedad valvular cardíaca grave); g) Sangrado activo que no puede ser controlado por tratamiento médico; (13) La toxicidad de terapia antitumoral previa no se ha recuperado a CTCAE ≤ grado 1 (NCI-CTCAE v5.0) o nivel basal, excepto alopecia, pigmentación de la piel (permite cualquier grado), y reacciones adversas inmunorrelacionadas que requieren sustitución de dosis fisiológicas (como hipotiroidismo, insuficiencia pituitaria, diabetes tipo I, etc.); (14) Antecedentes previos de trasplante alogénico de médula ósea u órgano; (15) Antecedentes previos de reacciones alérgicas a fármacos de anticuerpos, reacciones de hipersensibilidad, o intolerancia (como reacciones alérgicas graves, toxicidad hepática inmunomediada, trombocitopenia inmunomediada o anemia); (16) Mujeres embarazadas y/o en período de lactancia; (17) Otras situaciones que el investigador considera que afectan la seguridad o el cumplimiento del tratamiento con el fármaco de estudio, incluyendo pero no limitado a derrame pleural/abdominal/pericárdico moderado a grande, derrame pleural/abdominal/pericárdico refractario, obstrucción intestinal o suboclusión intestinal, trastornos mentales, etc.; (18) Tratamiento previo con bloqueadores de puntos de control inmunitario o fármacos de coestimulación de células T, incluyendo pero no limitado a bloqueadores de puntos de control inmunitario como PD-1, PD-L1, CTLA4, LAG3, etc., vacunas terapéuticas, etc.