CAPOX ja Bevatsumabi pääasiallisen kasvaimen sädehoidon kanssa tai ilman sekä Iparomlimabi ja Tuvonralimab ensimmäisen linjan hoitona RAS-mutantille/MSS-metastatoituneelle peräsuolen syövälle

Sisällyttämiskriteerit:

1. Koehenkilöt kykenivät ymmärtämään tietoon perustuvan suostumuksen, osallistuivat vapaaehtoisesti ja allekirjoittivat tietoon perustuvan suostumuksen;
2. Tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamispäivänä koehenkilöt olivat 18–75-vuotiaita sukupuolesta riippumatta;
3. Patologinen kudostutkimus vahvisti peräsuolen adenokarsinooman (mukaan lukien sinettisolu- ja limakarsinooma);
4. Leesion alaraja oli alle 15 cm peräaukon reunasta;
5. Kliininen vaihe oli vaihe IV;
6. Geneettisten testien tulokset olivat KRAS- tai NRAS-mutaatioita, ilman BRAF V600 -mutaatioita, ja immunohistokemialliset tulokset olivat pMMR;
7. Koehenkilöt eivät olleet saaneet palliatiivista lääkehoitoa tai olivat saaneet 1 syklin FOLFOX/CAPOX-hoitoa eivätkä olleet käyneet läpi kasvaimen tehon arviointia;
8. RECIST 1.1 -standardin mukaan perustasolla oli vähintään 1 mitattava tai arvioitava leesio;
9. Primäärileesio oli olemassa eikä ollut aiemmin käynyt läpi sädehoitoa;
10. ECOG-pisteet olivat 0 tai 1 (Liite 4);
11. Odotettu elinaika oli ≥ 6 kuukautta;
12. Hedelmälliset naiskoehenkilöt tai mieskoehenkilöt, joiden kumppani oli hedelmällinen, suostuivat käyttämään tehokkaita ehkäisykeinoja ensimmäisen annoksen antamisesta 7 päivää aiemmin viimeisen annoksen antamisen jälkeen 120 päivään (katso Liite 3);
13. Koehenkilöt kykenivät ja halusivat noudattaa tutkimussuunnitelman määräämiä käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimukseen liittyviä menettelyjä;
14. Ensimmäisen annoksen antamista edeltävän 7 päivän aikana heillä oli hyvä elinten toiminta

Poissulkemiskriteerit:

(1) Koehenkilöt, joilla on hoitamattomia aktiivisia aivometastaaseja tai aivokalvometastaaseja; jos koehenkilön aivometastaasit on hoidettu ja metastaasien tila on vakaa (aivokuvantamisessa vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta näkyy vakaita leesioita, eikä ole uusia neurologisia oireita tai neurologiset oireet ovat palautuneet perustasolle), eikä ole todisteita metastaasien uudesta ilmaantumisesta tai suurenemisesta, heidät voidaan ottaa mukaan; (2) Seuraavat sydän- ja verisuonitilat:

1. Aktiivinen sepelvaltimotauti, johon liittyy rintakipua, tai potilaat, jotka tarvitsevat lääkitystä rintakivun estämiseksi;
2. NYHA II-IV -asteinen krooninen sydämen vajaatoiminta;
3. Lääkehoidon jälkeen hallitsematon verenpaine (systolinen verenpaine ≥ 150 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥ 100 mmHg);
4. Suuret verisuonitaudit (kuten aortan aneurysma, aortan dissektoiva aneurysma, sisempi kaulavaltimosten ahtauma);
5. Tromboembolisia tai aivoverisuonitapahtumia viimeisen 6 kuukauden aikana. (3) Seuraavat ruoansulatuskanavan sairaudet:

1) Viimeisen 6 kuukauden aikana on ollut vatsafisteli, ruoansulatuskanavan perforaatio tai vatsaonteloabsessi tai aktiivinen ruoansulatuskanavan verenvuoto. Jos perforaatio tai fisteli on hoidettu resektiolla tai korjauksella, ja tutkija on arvioinut sairauden parantuneen tai lieventyneen, voidaan ottaa mukaan; 2) Maha-, pohjukaissuolen haavaumat tai haavamaligniteetti, suoliston tukos/este, jossa on epätäydellinen tukos; 3) Krooninen suolistotulehdus ja/tai tulehduksellinen suolistosairaus; (4) Poikkeavat hyytymisolosuhteet:

1. Verenvuotoa (mukaan lukien yskänverenvuoto) tai hyytymishäiriöitä;
2. Käyttävät varfariinia, aspiriinia (lukuun ottamatta pieniä annoksia alle 100 mg päivässä), matalan molekyylipainon hepariinia ja muita verihiutaleiden aggregaatiota estäviä kiinalaisia ja länsimaisia lääkkeitä.

(5) Ensimmäisen annoksen antamista edeltävän 28 päivän aikana tai 5 puoliintumisaikaa (kumpi on lyhyempi, mutta vähintään 2 viikkoa) on osallistunut mihin tahansa muuhun interventiiviseen kliiniseen tutkimukseen tai saanut muuta syöpähoitoa luun metastaasien oireiden lievittämiseksi on sallittua; (6) Ensimmäisen annoksen antamista edeltävän 28 päivän aikana on saanut merkittävää kirurgista hoitoa (kuten suuria leikkauksia vatsan tai rintakehän kautta; lukuun ottamatta dreenauksia, diagnostisia punktointeja tai ääreisverisuonien pääsyreitin vaihtoleikkauksia); (7) Ensimmäisen annoksen antamista edeltävän 14 päivän aikana tarvitsee saada jatkuvaa 7 päivän systemaattista kortikosteroidihoitosta (≥ 10 mg/päivä prednisolonia tai vastaavaa muuta kortikosteroidia) tai immunosuppressanttihoitosta; lukuun ottamatta kortikosteroidien hengityksen tai paikallisen käytön tai kortikosteroidien fysiologisia korvausannoksia lisämunuaisen vajaatoiminnan vuoksi; sallittu lyhytaikainen (≤ 7 päivää) kortikosteroidien käyttö ehkäisyyn (esim. kontrastiaineallergia) tai ei-autoimmuunisairauksien hoitoon (esim. viivästynyt yliherkkyysreaktio altistumisesta allergeneille); (8) Ensimmäisen annoksen antamista edeltävän 28 päivän aikana on saanut eläviä rokotteita (mukaan lukien heikennettyjä eläviä rokotteita); (9) Interstisiaalinen keuhkosairaus tai ei-infektiöistä keuhkokuumeen historiaa, joka vaatii glukokortikoidien suun kautta tai laskimonsisäistä antamista; (10) Tutkimushoidon aloittamista edeltävän 2 vuoden aikana tarvitsee systemaattista hoitoa aktiivisille autoimmuunisairauksille, tai tutkija arvioi, että autoimmuunisairauksien uusiutuminen on mahdollista tai suunniteltua hoitoa. Seuraavat poissuljetaan: a) Ihotautia, jotka eivät vaadi systemaattista hoitoa (kuten: vitiligo, kaljuus, psoriaasi tai ekseema); b) Autoimmuuni kilpirauhastulehduksen aiheuttama kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain vakaita hormoneilla korvaushoitoannoksia; c) Tyypin I diabetes, joka vaatii vain vakaita insuliinilla korvaushoitoannoksia; d) Lapsuusiän astma on täysin parantunut, eikä aikuisiällä tarvitse toimenpiteitä; e) Tutkija arvioi, että sairaus ei uusiudu ilman ulkoisia laukaisijatekijöitä. (11) Ensimmäisen annoksen antamista edeltävän 5 vuoden aikana toinen pahanlaatuinen kasvain, lukuun ottamatta parannettua ihon levyepiteelisolu- ja pohjasolusyöpää, ei-invasiivista rakkokypsyä, paikallistunutta matalan riskin eturauhassyöpää (määritelty vaiheeksi ≤ T2a, Gleason-pisteiksi ≤ 6 ja PSA ≤ 10 ng/mL eturauhassyövän diagnoosiaikaan (jos mitattu), potilaat, jotka ovat saaneet radikaalihoidon eikä ole biokemiallista uusiutumista eturauhasen spesifisestä antigeenista (PSA)), ja paikallaan oleva kohdunkaulan/rintasyöpä; (12) Hallitsemattomat komorbiditeetit, mukaan lukien mutta rajoittumatta seuraaviin tiloihin: a) Aktiivinen HBV- tai HCV-infektio; b) Koehenkilöt, joilla on positiivinen HBsAg ja/tai HCV-vasta-aine seulonnan aikana, on suoritettava HBV-DNA- ja/tai HCV-RNA-testaus. Koehenkilöt, joilla on HBV-DNA ≤ 500 IU/mL (tai ≤ 2000 kopiota/mL) ja/tai negatiivinen HCV-RNA, voidaan ottaa mukaan; tutkimuksen aikana tutkija päättää HBV-DNA:n seurannasta koehenkilön tilanteen perusteella; c) Tunnettu HIV-infektio tai AIDS-historia; d) Aktiivinen tuberkuloosi; e) Aktiivinen infektio tai systemaattinen anti-infektiivisten lääkkeiden käyttö yli 1 viikon ajan ennen tämän tutkimuksen ensimmäistä annosta ja ensimmäisen annoksen antamista edeltävän 28 päivän aikana; tuntemattoman alkuperän kuume tapahtui 2 viikkoa ennen annosta; f) Hallitsematon verenpaine (lepopaine ≥ 160/100 mmHg), oireellinen sydämen vajaatoiminta (NYHA II-IV), epävakaa rintakipu tai sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, tai QTc-pidentymä tai rytmihäiriöriski (perustason QTc > 470 ms Friderician menetelmällä korjattuna, refraktaarinen hypokalemia, pitkä QT-oireyhtymä, leposyke > 100 lyöntiä/minuutissa eteisvärinä tai vakava läppävika); g) Aktiivinen verenvuoto, jota ei voida hallita lääkkeellisesti; (13) Aiemman syöpähoidon toksisuus ei ole palautunut CTCAE ≤ 1 -asteeseen (NCI-CTCAE v5.0) tai perustasolle, lukuun ottamatta kaljuutta, ihon pigmentaatiota (mikä tahansa aste sallitaan) ja immunologisia haittareaktioita, jotka vaativat fysiologisia korvausannoksia (kuten kilpirauhasen vajaatoiminta, aivolisäkkeen vajaatoiminta, tyypin I diabetes jne.); (14) Aikaisempi allogeenisen luuydin- tai elinsiirron historia; (15) Aikaisempi allerginen reaktio vasta-ainelääkkeisiin, yliherkkyysreaktio tai intoleranssi (kuten vakava allerginen reaktio, immuunivälitteinen maksatoksisuus, immuunivälitteinen verihiutaleiden vähyys tai anemia); (16) Raskaana olevat ja/tai imettävät naiset; (17) Muut tilanteet, jotka tutkija katsoo vaikuttavan tutkimuslääkkeen hoidon turvallisuuteen tai noudattamiseen, mukaan lukien mutta rajoittumatta kohtalaisiin tai suuriin keuhkopussi/vatsaontelo/perikardiakertymiin, refraktaarisiin keuhkopussi/vatsaontelo/perikardiakertymiin, suoliston tukokseen tai subakuuttiin suoliston tukokseen, mielenterveyden häiriöihin jne.; (18) Aiempi hoito immuunipistoksen estäjillä tai T-solujen yhteisstimulaatiolääkkeillä, mukaan lukien mutta rajoittumatta immuunipistoksen estäjiin kuten PD-1, PD-L1, CTLA4, LAG3 jne., terapeuttisiin rokotteisiin jne.