CAPOX e Bevacizumab con o senza radioterapia del tumore primario e Iparomlimab e Tuvonralimab come trattamento di prima linea per il carcinoma rettale metastatico con mutazione RAS/MSS

Criteri di inclusione:

1. I soggetti erano in grado di comprendere il modulo di consenso informato, hanno partecipato volontariamente e hanno firmato il modulo di consenso informato;
2. Il giorno della firma del modulo di consenso informato, i soggetti avevano un'età compresa tra i 18 e i 75 anni, indipendentemente dal genere;
3. Diagnosi istopatologica che conferma adenocarcinoma rettale (incluso carcinoma a cellule ad anello con castone e adenocarcinoma mucinoso);
4. Il limite inferiore della lesione era entro 15 cm dal margine anale;
5. Lo stadio clinico era lo stadio IV;
6. I risultati dei test genetici erano mutazioni KRAS o NRAS, senza mutazioni BRAF V600, e i risultati immunoistochimici erano pMMR;
7. I soggetti non avevano ricevuto trattamento farmacologico palliativo, o avevano ricevuto 1 ciclo di FOLFOX/CAPOX e non avevano subito valutazione dell'efficacia tumorale;
8. Secondo lo standard RECIST 1.1, c'era almeno 1 lesione misurabile o valutabile al basale;
9. La lesione primaria esisteva e non aveva subito radioterapia in precedenza;
10. Il punteggio ECOG era 0 o 1 (Appendice 4);
11. Il periodo di sopravvivenza atteso era ≥ 6 mesi;
12. Le donne in età fertile o gli uomini il cui partner era in età fertile hanno acconsentito ad adottare misure contraccettive efficaci a partire da 7 giorni prima della prima somministrazione fino a 120 giorni dopo l'ultima somministrazione (riferirsi all'Appendice 3);
13. I soggetti erano capaci e disposti a rispettare le visite, il piano di trattamento, gli esami di laboratorio e altre procedure correlate alla ricerca stabilite nel protocollo di ricerca;
14. Entro 7 giorni prima della prima somministrazione, avevano una buona funzione d'organo.

Criteri di esclusione:

(1) Soggetti con metastasi cerebrali o meningee attive non trattate; se le metastasi cerebrali del soggetto sono state trattate e la condizione delle metastasi è stabile (l'esame di imaging cerebrale almeno 4 settimane prima della prima somministrazione mostra lesioni stabili, e non ci sono nuovi sintomi neurologici o i sintomi neurologici sono tornati ai livelli basali), e non ci sono evidenze di nuove insorgenze o ingrandimenti delle metastasi, sono ammessi all'arruolamento; (2) Avere le seguenti condizioni cardiovascolari:

1. Cardiopatia coronarica attiva con angina pectoris o pazienti che necessitano di assumere farmaci per prevenire attacchi di angina;
2. Insufficienza cardiaca cronica di grado NYHA II-IV;
3. Ipertensione non controllata dopo trattamento farmacologico (pressione sistolica ≥ 150 mmHg o pressione diastolica ≥ 100 mmHg);
4. Malattie vascolari maggiori (come aneurisma aortico, aneurisma da dissezione aortica, stenosi dell'arteria carotide interna);
5. Ha avuto eventi tromboembolici o embolici cerebrovascolari entro 6 mesi. (3) Avere le seguenti malattie dell'apparato digerente:

1) Entro 6 mesi, c'è stata fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso addominale o sanguinamento gastrointestinale attivo. Se la perforazione o la fistola sono state trattate con resezione o riparazione, e la malattia è stata giudicata dallo sperimentatore come recuperata o alleviata, è ammesso l'arruolamento; 2) Avere ulcere gastriche, duodenali o malignità ulcerose, ostruzione intestinale/ostruzione con ostruzione incompleta; 3) Avere enterite cronica e/o malattia infiammatoria intestinale; (4) Avere condizioni di coagulazione anormali:

1. Avere sanguinamento (inclusa emottisi) o disturbi della coagulazione;
2. Stanno assumendo warfarin, aspirina (eccetto piccole dosi inferiori a 100 mg al giorno), eparina a basso peso molecolare e altri farmaci cinesi e occidentali antiaggreganti piastrinici.

(5) Entro 28 giorni prima della prima somministrazione o 5 emivite (a seconda di quale sia più breve, ma almeno 2 settimane) hanno ricevuto qualsiasi altro studio clinico interventistico o hanno ricevuto altro trattamento antitumorale allo scopo di alleviare i sintomi delle metastasi ossee è consentito; (6) Entro 28 giorni prima della prima somministrazione hanno ricevuto trattamento chirurgico maggiore (come interventi chirurgici maggiori attraverso l'addome o il torace; esclusi drenaggi, punture diagnostiche o interventi di sostituzione dell'accesso vascolare periferico); (7) Entro 14 giorni prima della prima somministrazione necessitano di ricevere trattamento continuo con corticosteroidi sistemici per 7 giorni (≥ 10 mg/giorno di prednisone, o equivalente di altri corticosteroidi) o trattamento con immunosoppressori; eccetto per inalazione o applicazione locale di corticosteroidi, o ricezione di dosi di sostituzione fisiologica di corticosteroidi a causa di insufficienza surrenalica; consentiti corticosteroidi a breve termine (≤ 7 giorni) per prevenzione (ad esempio, allergia al mezzo di contrasto) o trattamento di malattie non autoimmuni (ad esempio, reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da esposizione ad allergeni); (8) Entro 28 giorni prima della prima somministrazione hanno ricevuto vaccini vivi (inclusi vaccini vivi attenuati); (9) Avere malattia polmonare interstiziale, o avere una storia di polmonite non infettiva che richiede somministrazione orale o endovenosa di glucocorticoidi; (10) Entro 2 anni prima dell'inizio del trattamento dello studio necessitano di trattamento sistemico per malattie autoimmuni attive, o lo sperimentatore giudica che ci sia una possibilità di recidiva o trattamento pianificato per malattie autoimmuni. Sono esclusi: a) Malattie della pelle che non richiedono trattamento sistemico (come: vitiligine, alopecia, psoriasi o eczema); b) Ipotiroidismo causato da tiroidite autoimmune, che richiede solo dosi stabili di terapia ormonale sostitutiva; c) Diabete di tipo I che richiede solo dosi stabili di terapia insulinica sostitutiva; d) Asma infantile completamente risolto, e non è necessario alcun intervento dopo l'età adulta; e) Lo sperimentatore giudica che la malattia non si ripresenterà senza fattori scatenanti esterni. (11) Entro 5 anni prima della prima somministrazione, avere un altro tumore maligno, eccetto carcinoma a cellule squamose della pelle curato, carcinoma a cellule basali, cancro della vescica non invasivo, cancro alla prostata localizzato a basso rischio (definito come stadio ≤ T2a, punteggio di Gleason ≤ 6, e PSA ≤ 10 ng/mL al momento della diagnosi di cancro alla prostata (se misurato), pazienti che hanno ricevuto trattamento radicale e non hanno recidiva biochimica dell'antigene prostatico specifico (PSA)), e cancro cervicale/mammario in situ; (12) Avere comorbidità non controllate, incluse ma non limitate alle seguenti condizioni: a) Infezione attiva da HBV o HCV; b) Soggetti con HBsAg positivo e/o anticorpi HCV durante il periodo di screening, devono sottoporsi a test per HBV DNA e/o HCV RNA. Soggetti con HBV DNA ≤ 500 IU/mL (o ≤ 2000 copie/mL) e/o HCV RNA negativo possono essere arruolati; durante la sperimentazione, lo sperimentatore decide di monitorare HBV DNA in base alla condizione del soggetto; c) Infezione da HIV nota o storia di AIDS; d) Tubercolosi attiva; e) Infezione attiva o uso sistemico di farmaci antinfettivi per più di 1 settimana prima della prima somministrazione di questo studio e entro 28 giorni prima della prima somministrazione; febbre di origine sconosciuta si è verificata entro 2 settimane prima della somministrazione; f) Ipertensione non controllata (pressione sanguigna a riposo ≥ 160/100 mmHg), disfunzione cardiaca sintomatica (NYHA II-IV), angina pectoris instabile o infarto miocardico entro 6 mesi, o prolungamento QTc o rischio di aritmia (QTc basale > 470 msec corretto con il metodo di Fridericia, ipopotassiemia refrattaria, sindrome del QT lungo, fibrillazione atriale con frequenza cardiaca a riposo > 100 bpm o grave cardiopatia valvolare); g) Sanguinamento attivo che non può essere controllato con trattamento medico; (13) La tossicità da precedente terapia antitumorale non si è ripresa a CTCAE ≤ grado 1 (NCI-CTCAE v5.0) o livello basale, eccetto alopecia, pigmentazione cutanea (consentita qualsiasi grado), e reazioni avverse immuno-correlate che richiedono sostituzione con dosi fisiologiche (come ipotiroidismo, insufficienza ipofisaria, diabete di tipo I, ecc.); (14) Precedente storia di trapianto di midollo osseo o organo allogenico; (15) Precedente storia di reazioni allergiche a farmaci anticorpali, reazioni di ipersensibilità, o intolleranza (come gravi reazioni allergiche, tossicità epatica immuno-mediata, trombocitopenia o anemia immuno-mediate); (16) Donne in gravidanza e/o in allattamento; (17) Altre situazioni che lo sperimentatore considera che influenzino la sicurezza o l'aderenza al trattamento con il farmaco in studio, incluse ma non limitate a versamento pleurico/addominale/pericardico da moderato a grande, versamento pleurico/addominale/pericardico refrattario, ostruzione intestinale o subacuta, disturbi mentali, ecc.; (18) Precedente trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari o farmaci di co-stimolazione delle cellule T, inclusi ma non limitati a inibitori dei checkpoint immunitari come PD-1, PD-L1, CTLA4, LAG3, ecc., vaccini terapeutici, ecc.