脳卒中後失語症患者を対象とした集中的包括的失語症プログラムの無作為化比較試験 (RCT of an ICAP)

背景と根拠 なぜ今この研究が必要なのか？ 失語症は苦痛を伴い、ますます一般的な状態である。失語症は後天性の言語障害であり、脳損傷後に生涯にわたって持続することが多い。
脳卒中は最も一般的な原因であり、脳卒中生存者の3分の1が失語症を経験する。

他者に依存している66,000人以上を対象とした研究では、失語症は、がん、認知症、四肢麻痺、運動ニューロン疾患を含む生活の質の低下に関連する75の状態よりも悪いと評価された[1]。

英国脳卒中協会は、英国で35万人が脳卒中後失語症を有すると推定しており、この数は大幅に増加すると予想されている。
高所得国における脳卒中の新規症例は、すべての年齢層で年間約1％減少しているが[2]、これらの国の高齢化人口により、脳卒中を患う人の数は2035年までに倍増すると予想される。
脳卒中の発生率が低いにもかかわらず、PWA（失語症患者）の有病率は上昇するだろう。

血栓溶解療法や血栓回収療法の使用により、急性期脳卒中治療は変革を遂げ、障害を軽減しているが、英国では現在、血栓溶解療法を受けられる人は10％、血栓回収療法を受けられる人は2％に過ぎない[3]。
一方、人生を変える言語障害を抱えて脳卒中を生き延びる人の数は、少なくとも今後30年間増加すると予想される[4]。

効果的な言語リハビリテーションは、PWAの数が増加し、ますます少ない資源しか受けられない時代において、ますます重要な役割を果たす。

失語症はPWAだけでなく、その社会的ネットワークにいるすべての人に悪影響を及ぼす。主に、他者とつながる能力を低下させるためである。
失語症は特に家族や愛する人に悪影響を及ぼし、彼らはしばしばPWAの事実上の介護者となる[5]。
しかし、介護者はこれらの影響に対処するための支援をPWAよりもさらに受けられず、感情的な苦痛、閉じ込められた感覚、負担感、仕事ができないこと、そして「燃え尽き」を感じている[6]。

現在の言語療法アプローチは効果的であるが、PWAは依然として大幅に投与量不足である。良いニュースは、PWAは脳卒中から何年も経過した後でも、コミュニケーション能力を大幅に向上させることができることである。
しかし、重要なことに、そのような向上には多くの時間をかけた指導付き練習が必要である。
残念ながら、PWAは入院患者としてわずか4時間の言語療法（SLT）[3]、地域では8回のSLTセッションしか受けられず[7]、コミュニケーション能力を有意に向上させるために必要な投与量の約10％に過ぎない[8, 9]。

NICEが最近、PWAに対する言語療法の時間と強度を増加させるようガイドラインを変更したこと[10]、および脳卒中の全国臨床ガイドラインが、PWAが利益を得続ける限り言語療法を提供することを推奨していること[11]にもかかわらず、この重大な投与量不足は持続している。

PWAに関する介入研究のメタアナリシスからのエビデンスは、臨床的に意味のある変化を達成するために十分な治療投与量の重要性を確認している：Bhogalの画期的なメタアナリシスは100時間を提案した[8]；最新のCochraneレビューは60〜208時間を提案している[12]；そしてRELEASEプロジェクトからの最新のエビデンスは、週3〜5日の治療が全体的な言語および機能的コミュニケーションにおいて最大の向上をもたらすことを示している[9]。

このエビデンスを踏まえ、課題は、PWAに変化をもたらすために、専門コーチ（セラピスト）との十分に高い接触量をどのように提供するかである。
一部の失語症研究からのエビデンスは、治療を間隔を空けて行うことが有益であるという理論的主張を支持しているが[13]、経済的要因により、短期間で大量の投与量を提供する方法として集中プログラム（ICAP）が増加している。
これは、単一サイトで働く治療チームが、巡回する単独のセラピストよりも効率的であるためである。

ICAPの目的は、PWAが他者とより効果的に関わり、ICAPに関連するコミュニケーションの向上を維持し、さらに高めることができる十分な言語機能の段階的変化を生み出すことである。

サービスがICAPと見なされるための最小接触時間は、2週間で1日3時間[14]、つまり合計＞30時間であり、これはほとんどの地域ベースのPWAがこれまでに受け取る量をはるかに上回る[15]。
これまでに、10人以上のPWAを治療した9つのICAPがその結果を公表しており、それぞれが様々な標準化されたアウトカム指標を用いた前後分析を採用している。
表1（以下）は、これらのICAPの主要な属性、ならびに障害および機能ベースのアウトカム指標に対する効果量をまとめている。
要約すると、ほとんどのICAPは、主要な言語障害および機能的アウトカム指標に対して中程度から大きな効果を示している[16, 17]。

失語症を伴う脳卒中は、人々の生活の多くの側面に影響を与える；このICAPは4つの主要な側面を対象とする。脳卒中後失語症は複数の悪影響を及ぼす。
年齢を一致させた対照群および左半球脳卒中で失語症がない人々と比較して、脳卒中による持続性失語症を有する人々は、関連する非言語的認知障害の発生率が高い[18]。
これらの一次障害（図1の青色で示す）は、社会的孤立[19]や気分の低下などの二次的影響（橙色で示す）をもたらし、うつ病はPWAの43〜70％に影響を与える[20]。
実際、PWAは、脳卒中を経験したが失語症がない人々よりも7倍もうつ病を患う可能性が高い[21]。
これらの一次および二次的影響は、PWAの生活の質に波及的な悪影響を及ぼす[22]。
我々のICAPモデルは、訓練を受けたセラピスト（図1の緑色の人型アイコンで示す）によって提供される特定の介入を通じて、これら4つの影響すべてを対象とする。
これらの介入の最終的な目的は、PWAとその介護者の生活の質を意味のある形で改善することである。
この目標は、PWAとその家族が宣言した優先事項を反映している[23]。

介護者も重要である！
ICAPは特にPWAの介護者を対象とする。すべてのPWAの半数以上が、日常活動および情緒的健康のために介護者からの支援に依存している。
ほとんどの介護者は、PWAの配偶者、家族、またはその他の近しい関係者である。
PWAの介護は、情緒的苦痛や過負担感と強く関連している。

介護者は、愛する人が脳卒中前のアイデンティティを失い、依存性から生じる役割の変化に適応する時間がほとんどない。
脳卒中発症後の最初の数ヶ月間に介護者の間で否定的な結果が一般的であり、数ヶ月から数年にわたって持続する傾向がある。
介護者の間で11〜42％のうつ病率が報告されている[24]。
うつ病、ストレス、家族機能の低下、およびその他の介護者関連要因も、脳卒中生存者の機能的回復率やストレスを含む否定的な結果と相関している[25]。

「回復の責任の大部分が私にかかっているように感じる。」（Queen Square ICAP参加者Year 2の親）

ICAPとは何か、なぜ効果的である可能性があるのか？
ICAPは、PWAとその介護者に高投与量で高強度の対面療法を提供する。
国際的に受け入れられたガイドラインは、失語症治療の最小投与量（30時間）および強度（1日3時間）を含む、適切なICAPサービスを構成する最小基準を定義している。
この療法は、PWAが互いに学び合えるようにグループ状況で提供されるべきである[26]。
ICAPは、WHO国際生活機能分類（ICF）の主要3領域を対象とする複雑な介入であるため、必然的に包括的である。
また、介護者を巻き込むため、システム的でもある。
このような複雑さにもかかわらず、ICAPは、セラピストが既に訓練を受けて実行している介入の効果的な投与量を提供するために必要な時間と空間を提供するものと単純に理解できる。

目的とアウトカム指標／エンドポイント 目的

我々は、ICAPの広範な実施が進む前に解決する必要がある現在のエビデンスベースにおける3つの主要なギャップに対処する：

1. 我々は、観察研究が報告したほど臨床効果量が大きいかどうかをテストするために、初めてのICAPのRCTを実施する。
   ICAPがNHSで展開されるためには、ICAPを標準ケア（現在の実践を反映）を受けるPWAの一致したサンプルと比較することによって、真の効果量が何であるかを実証する必要がある。
2. 我々は、2つの主要なPWA変数（1）PWAの年齢および（2）脳卒中からの経過時間が主な結果に有意に影響するかどうかを確認するための二次分析を実施する。
   これにより、いずれかまたは両方の変数が治療効果の重要な調整因子であることが証明された場合、ICAP提供を個別化するのに役立つ。
3. 治療前の高解像度MRI脳スキャンを使用することにより、ICAPがPWAの言語産生および言語理解の向上に及ぼす影響についての機序的説明を提供する。
   これにより、将来の脳画像に基づくPWAの層別化が可能になる。

臨床目的

1. 標準ケアと比較して、ICAPがPWAの言語障害、コミュニケーション能力、気分、および生活の質に臨床的に意味のある改善をもたらすかどうかをテストする。
2. 地域でPWAが受ける介入の量と種類を測定する（両群）。
3. 年齢および脳卒中からの経過時間が、PWAのICAPへの反応を決定する重要な因子であるかどうかを調査する。

機序的（メカニスティック）目的

1. ICAP治療に対する個人の反応が予測可能かどうか、すなわち、個人のベースライン行動とMRI脳スキャンに基づいて個人のアウトカムを最適に予測できるかどうかをテストする。
2. 個々のPWAにおけるICAPによる言語産生および理解の改善が、異なる脳領域の保全性に依存するかどうかをテストする。

3.1 主要目的

臨床的（群間比較を用いてテストされる主要な量的仮説）：

標準ケアと比較して、ICAP介入は、4ヶ月時点で以下の主要領域において、PWAに対して統計的に有意かつ臨床的に意味のある改善をもたらすか？

a. 生活の質、Stroke and Aphasia Quality of Life Scale-39で測定[27]

機序的（ICAPにランダム化されたPWAからの脳画像データと行動データを組み合わせることによって達成される）：

PWAのICAP療法に対する個人の反応を、そのベースライン行動および構造的MRI脳スキャンに基づいて予測できるか？

二次目的 臨床的

1. 標準ケアと比較して、ICAP介入は、4ヶ月時点で以下の主要領域において、PWAに対して統計的に有意かつ臨床的に意味のある改善をもたらすか？

   1. 言語障害、Comprehensive Aphasia Testで測定[28]
   2. コミュニケーション、介護者評価Communicative Effectiveness Indexで測定[29]
   3. 自信、Communication Confidence Rating Scale for Aphasiaで測定[30]
   4. 気分、Stroke Aphasic Depression Questionnaireで測定[31]
   5. 介護者負担、Adult Carers Quality Of Life Questionnaireで測定[32]

2. 脳卒中からの経過時間または年齢は、上記のアウトカム指標のいずれかに対するICAP誘発性効果に有意に影響するか？

   機序的

3. ICAPによる言語産生および理解の改善は、異なる脳領域の損傷／保全性に依存するか？
   我々は以下をテストする：

   1. 小脳、縁上回、および上側頭皮質が保存されている場合、理解力の改善が有意に大きいかどうか。
      これら3領域はすべて受容言語に関与することが知られており[33, 34]、これらの領域の損傷はまた、Queen Square ICAP中に患者が受容言語技能で得た向上と強く相関していた（図5）。
   2. 中心溝弁蓋、中前頭回、および帯状回が損傷を受けていない場合、言語産生の改善が有意に大きいかどうか。
      中心溝弁蓋は正常な言語産生に関与することがよく知られている[35]。
      中前頭回および帯状回は言語においてそれほど明らかに顕著ではないが[36]、それらの破壊はより広範な感覚運動統合機能を妨げ、それによって患者のICAP治療への反応能力を妨げる可能性がある。
   3. 注目すべきは、言語理解の改善を予測する領域はすべて、病前脳において同じ機能に関与していることである。
      しかし、言語産生の改善を予測する領域には、より一般的な認知領域に関与する領域も含まれている（図5）。
      これは、2つの主要な言語領域において異なる回復機序が働いていることを示唆している。
      我々は、このパターンがより大きなサンプルにおいて一貫しているかどうかをテストする。

試験デザイン ICAPは、北ロンドン（Queen Square）と南ロンドン（St. George's）の2サイトで、2群並行群間ランダム化比較試験として評価される。
対照は「標準ケア」であり、その量と質はClient Service Receipt Inventoryを使用して記録される[37]。

これらの群への割り当ては1:1の比率で行われる。
群が不均衡にならないようにするために、失語症の重症度と脳卒中からの経過時間の2つの因子に基づく層別ランダム化を使用する。
割り当ては各サイトで均衡がとられ、Bangor Clinical Trials Unitによって実施される。

サンプリング方法 研究対象集団 我々は、我々のサンプル集団（すなわち、試験に参加するPWA）が、研究対象集団であるNHSにアクセスできるすべてのPWAを可能な限り代表するようにしたい。
我々は2サイトしかないが（これは有効性研究であるため）、ロンドンに拠点を置くことにより、特にSt George'sサイトで、多様な民族のPWAを含めることを期待している。
Queen Squareサイトは全国紹介センターであるため、地域的多様性も捉える（詳細は以下の地図および募集セクションを参照）。
前回のQueen Square ICAPでは、一般的な失語症評価クリニックで評価された人の50％が適格と判断された。

離脱基準：ICAPの投与量／強度に耐えられないPWA（4週間にわたって計画されたセッションの50％未満を完了したと定義）。
Queen Square ICAPの2年間で、90人の参加者のうち1人だけが脱落した。

包含基準

1. 脳卒中による成人（＞18歳）PWA
2. 脳卒中後3ヶ月以上経過
3. 英語を使用してコミュニケーションできる（第一言語でなくても）
4. 介護者は、個々のPWAによって指名される（利用可能な場合）

除外基準

1. 重度の言語失行（意味のある発語出力がない）
2. 重度の疲労またはその他の理由でICAPの時間と期間にコミットできない
3. 進行性の衰弱性精神障害（例：精神病、ただし気分の低下は除く）
4. 関与に影響を与える共存する神経学的障害（例：認知症）。

募集 募集方法および同意プロセス 我々の試験における民族、言語、および社会的多様性を促進するための多面的な募集アプローチと一致して、我々は2つの多様なNHSサイトおよびより広範なボランティアセクターおよびコミュニティグループを通じて参加者を募集する。
我々の研究プロセスは、試験参加に関連する交通費を含む、物流的障壁に対処するように設計されている。

以前に、高い社会経済的剥奪のある地域から参加者を成功裏に募集した研究を公表しており、一部のコミュニティは研究に参加することにためらいがあることを理解している。
したがって、我々は、スタッフの文化的コンピテンストレーニング、英語以外の言語（LOTE）での募集ビデオなどのエビデンスに基づくアプローチを使用し、コミュニティパートナーシップを活用して信頼関係を構築し、個別化されたアプローチを適用する[38]。
我々は、コミュニティサポートワーカーや地域コミュニティの他の信頼できるメンバーを巻き込むなど、アクセスを拡大する最善の方法について、我々の諮問グループおよび地域の臨床家と緊密に連携する。

参加者からデータを収集する研究方法と頻度の概要 参加者は、ベースライン、1ヶ月（介入後）、4ヶ月、および9ヶ月（追跡調査）に、人口統計学的、病歴、およびアウトカム指標を捕捉するための質問票およびテストを完了する。
データを収集する研究担当者は、PWAと仕事をする経験を積んだ言語療法士である。

インフォームドコンセント 参加者情報資料の種類と内容 参加者情報シート（PIS）および同意書は、失語症に配慮した原則（例：短く簡単な文を使用し、主要な考えを適切な画像で提示し、重要な単語を太字にする）を適用して作成される[42]。
PISはまた、書面による情報へのアクセスが困難な人のためにビデオとしても作成される[39]。
英語を追加言語として話す人々の包含を促進するために、情報ビデオ、PIS、および同意書は、我々のサイトおよびPPIを通じて特定された最も一般的な3つのLOTEに翻訳される。
我々は、患者向け文書およびビデオを異なる文化、背景、およびアイデンティティに配慮したものにするために、サイトおよび諮問グループから助言を得る。

介入 実験的介入（ICAP） NIHRおよびMRCによって委託された新しいフレームワークで定義されているように[44]、ICAPは、複数の相互作用する構成要素を持つ複雑な介入である。
我々は、国際的に受け入れられた要件に準拠するように（アップロードを参照）、TIDieRフォーマット（介入の説明と複製のためのテンプレート）を使用して我々のICAP運用マニュアルを公表している[45, 46]。したがって、個々のPWAまたはその介護者はすべての可能な治療的構成要素を受けることはない；代わりに、セラピストは、彼らが目標を達成するのを助けるために、個々のニーズに応じて内容を個別化する。
ICAPのさらなる重要な特徴は、治療セラピスト（4人の言語療法士および1人の臨床心理学者）がチームとして働くことである。つまり、彼ら全員が4週間のICAP期間中に各PWAと働くことになる。

PWAは、失語症の重症度に基づいてほぼ一致した4人程度のコホートにグループ分けされる。
「日帰り参加者」として、彼らは週4日、4週間、09:00-17:00に参加し、1日最大6時間従事する。
一部のPWAは毎日自宅から通う。
これができないPWAは、週3泊、アクセシブルな部屋を提供する地元のホテルに滞在する。

目的は、約100時間の治療を提供することである。
内容には、患者および家族教育、個別目標設定、障害および活動ベースの治療（言語およびコミュニケーション）、会話パートナートレーニング、およびコミュニケーションのための促進戦略が含まれる。
介入は、個人およびペアセッション、グループセッション、独立した練習（治療アプリを含む）、およびPWAとその家族とのセッションを含む様々なアプローチを使用して提供される。

ICAPにはまた、臨床心理学主導のフォーラム「Carers' Café」が含まれ、指名されたPWAの介護者が経験している変化に適応し、順応するのを支援する。
このグループは週1回会合し、アクセプタンス＆コミットメントセラピーの原則に従う[47]。
テーマには、「闘いを手放す」、「精神的柔軟性を高める」、「痛みと喪失から離れる」、そしてこの役割に伴う時折の負担を認めることが含まれる。
ICAP期間中、可能であれば対面で、またはそうでなければハイブリッドで、週1回の1時間セッションが開催される。
ICAPは介護者にとって集中的な経験であり、退院後もPWAの回復軌道を継続的に支援するための助けが必要である。
したがって、ICAP終了後、継続的な適応を支援し、ピアサポートの遺産を確立するために、さらに4回の週1回の遠隔Carers' Caféセッションが開催される。

対照（標準ケア） 地域でPWAが受ける治療の量は様々であるが、英国の21のSLT部門にわたるこの変動に関する最も詳細な研究は次のように結論付けている：「資源が不足している場合、セラピストは、一部の患者に治療レベルの介入を提供するか、すべての患者に治療未満のレベルを提供するかの困難な倫理的決定を迫られる。
現在、後者が実践で最も一般的であるように見える。」[48]
この研究は、脳卒中後1年以上経過したPWAの大多数が治療を受けていなかった一方で、少数派が〜6.3時間の治療を受けており、0.5〜41.5時間と広範囲にわたっていたことを発見した。
この群（およびICAP群がICAPを完了した後）でPWAが受ける治療の量と質を捕捉するために、研究チームが各時点でClient Service Receipt Inventoryの関連セクションを完了するようにする。

データ管理 機密性 この研究は、英国一般データ保護規則（2021）、英国データ保護法（2018）、臨床試験実施基準、および関連するUCLおよびNWORTH標準作業手順の要件に準拠して管理される。
すべての研究者および研究サイトスタッフは、個人情報の収集、保存、処理、および開示に関して英国一般データ保護規則（2021）の要件を遵守し、同法の基本原則を支持する。
UCLはデータ管理者である；UCLデータ保護責任者はSpenser Crouch：s.crouch@ucl.ac.uk。
データ処理者はUCLおよびNWORTH CTU（Bangor）である。
NWORTH CTUは仮名化データを保持し、仮名化データを識別するための追加情報はUCLによって保持される。
この研究は以下の個人データを収集する：（データ保護登録フォームを参照）

データ管理は、North Wales Organisation for Randomised Trials in Health CTUによって処理され、主任統計学者およびCTUディレクターであるDr. Zoë Hoareがリードする。
研究固有のデータ管理計画が作成される。

2つのデータベースが存在する：

1. UCLに保持される参加者データベース。これには個人識別データ、主に人口統計学的データ、および臨床データ（例：氏名、生年月日、地域、民族性、性別、脳卒中の日付、脳卒中の種類、および一部の行動指標）が含まれる。
2. NWORTH（REDCap）に保持される仮名化データベース。これにはすべての試験データ（すべて行動スコアであるベースラインおよびアウトカム指標）が含まれる。
   NWORTHは識別情報にアクセスできない。
   これはUCLに保持される。

リスクの評価と管理

臨床的リスク（および対応策）：

• PWAの募集数が低い。
  これは、我々の以前のICAPが、このプログラムで計画しているようにサービスを宣伝しなかったにもかかわらず大幅に過剰申し込みがあったことから、可能性は低い。
  Prof Crinionの失語症クリニックには、ICAP適格性を評価するために正式に待機している100人以上のPWAのバックログがあり、英国中の臨床家から月に10件の新規問い合わせがある。
  St George'sに追加サイトを設け、LCRNおよび我々の慈善団体パートナーの支援を得て、我々は目標を達成できると確信している。
• 地域でPWAが受けている現在の治療提供を評価するために、十分な質と量のデータを収集できない。
  我々のチームには、以前にそのようなデータを捕捉した専門家が含まれており、そのようなデータを収集するために必要なリソースを増やしている。
• 研究群間で脳卒中からの経過時間に関して十分な変動性がない。
  これは、両サイトでの失語症評価クリニックにおける我々の以前の経験から、可能性は低い。
  介入および標準ケアを超えるすべてのテストによってもたらされる追加リスクについての議論が含まれなければならず、これらのリスクの緩和策はこのセクションで詳細に説明されるべきである。
  試験に関与するすべての介入のリスク／ベネフィット分析およびリスク管理を含めるべきである。

監視委員会

データ監視委員会（DMC）：

Dr Lotte Meteyard 議長 Prof David Howard 委員 Prof Aidan O'Keeffe 委員（外部統計学者）

試験運営委員会（TSC）：

Prof Argye Hillis 議長 Prof Adam Wagner 委員（外部統計学者） Prof Dorothee Saur 委員 Ms Becci Haywood 公衆委員 Prof Alex Leff 委員

試験管理グループ（TMG） TMGには主任研究者および試験スタッフが含まれる。
TMGは試験を監督する責任を負う。
このグループは現在月1回会合している。

TMGは、募集数、SAE、およびプロトコルへの実質的修正をRECへの提出前にレビューする。
すべてのPIは、指名された責任者を通じて実質的修正について通知される。

その他の委員会 DMCの役割は、すべてのメンバーが独立していない場合でも、試験のデータおよび安全面に関する助言を提供することである。
委員会の会合は、中間分析をレビューするために6ヶ月ごと、または必要に応じて問題に対処するために開催される。

can）。