Estudo Randomizado Controlado de um Programa Intensivo e Abrangente de Afasia para Pessoas com Afasia Pós-AVC (RCT of an ICAP)

FUNDAMENTAÇÃO E RAZÃO Porque é que esta investigação é necessária agora? A afasia é uma condição angustiante e cada vez mais prevalente. A afasia é uma perturbação adquirida da linguagem que frequentemente persiste como uma condição vitalícia após uma lesão cerebral. Um acidente vascular cerebral (AVC) é de longe a causa mais comum, com a afasia a ser experienciada por um terço dos sobreviventes de AVC.

Num estudo com mais de 66.000 pessoas dependentes de outros para cuidados, a afasia foi classificada como pior do que 75 condições associadas a má qualidade de vida, incluindo cancro, demência, tetraplegia e doença do neurónio motor [1].

A Stroke Association estima que 350.000 pessoas tenham afasia pós-AVC no Reino Unido, e este número está preparado para aumentar significativamente. Embora os novos casos de AVC em países de alto rendimento estejam a diminuir cerca de 1% por ano em todas as faixas etárias [2], o envelhecimento das populações nestes países significa que o número de pessoas a viver com AVC duplicará até 2035. A prevalência de PWA (pessoas com afasia) aumentará assim apesar da menor incidência de AVCs.

Embora os serviços de AVC agudo tenham sido transformados pelo uso de trombólise e trombectomia para reduzir a incapacidade, apenas 10% das pessoas conseguem atualmente receber trombólise e 2% conseguem receber trombectomia no Reino Unido [3]. Entretanto, o número de pessoas que sobrevivem a AVCs com deficiências linguísticas que mudam a vida está preparado para aumentar pelo menos nos próximos 30 anos [4].

A reabilitação eficaz da fala e linguagem tem um papel cada vez mais importante a desempenhar numa altura em que o número de PWA está a aumentar e a receber cada vez menos recursos.

A afasia não afeta apenas negativamente os PWA, mas também todos os que estão no seu círculo social, principalmente porque reduz a capacidade de uma pessoa se conectar com os outros. A afasia tem impactos especialmente negativos nos familiares e entes queridos, que muitas vezes se tornam os cuidadores de facto dos PWA [5]. No entanto, os cuidadores recebem ainda menos apoio para lidar com estes impactos do que os PWA, deixando-os emocionalmente angustiados, presos, sobrecarregados, incapazes de trabalhar e 'esgotados' [6].

As abordagens atuais de terapia da fala e linguagem são eficazes, mas os PWA continuam massivamente subdosificados. A boa notícia é que os PWA podem obter ganhos significativos nas suas capacidades comunicativas, mesmo anos após um AVC. Crucialmente, no entanto, tais ganhos requerem muitas horas de prática guiada. Infelizmente, os PWA continuam a receber apenas 4 horas de terapia da fala e linguagem (TFL) como doentes internados (3) e 8 sessões de TFL na comunidade [7], totalizando aproximadamente 10% da dose necessária para fazer melhorias significativas nas suas capacidades comunicativas [8, 9].

Esta subdosagem crítica persiste apesar de o NICE ter recentemente alterado as suas diretrizes para exigir um aumento nas horas e intensidade da terapia da fala para PWA [10] e apesar de as Diretrizes Clínicas Nacionais para o AVC recomendarem agora que a terapia da fala seja oferecida enquanto os PWA continuarem a beneficiar [11].

Evidências de meta-análises de estudos de intervenção em PWA confirmam a importância de uma dose suficiente de terapia para alcançar uma mudança clinicamente significativa: a meta-análise seminal de Bhogal sugeriu 100 horas [8]; a mais recente revisão Cochrane sugere 60-208 horas [12]; e a evidência mais recente do projeto RELEASE indica que 3-5 dias de terapia por semana levam aos maiores ganhos na linguagem geral e comunicação funcional [9].

Dada esta evidência, o desafio é como fornecer doses suficientemente altas de contacto com treinadores especializados (terapeutas) para fazer a diferença para os PWA. Embora evidências de alguns estudos de afasia apoiem alegações teóricas de que espaçar a terapia pode ser benéfico [13], fatores económicos têm impulsionado um aumento em programas intensivos (ICAPs) como forma de fornecer grandes doses em curtos períodos de tempo. Isto deve-se essencialmente ao facto de as equipas de terapia que trabalham num único local serem mais eficientes do que terapeutas solitários itinerantes.

O objetivo dos ICAPs é produzir uma mudança substancial na função linguística suficiente para permitir que os PWA se envolvam mais eficazmente com os outros e continuem a manter e até a impulsionar quaisquer ganhos relacionados com o ICAP na comunicação.

O número mínimo de horas de contacto para um serviço ser considerado um ICAP é de 3 horas por dia durante duas semanas [14], ou seja, >30 horas no total, o que é muito mais do que a maioria dos PWA baseados na comunidade alguma vez recebe [15]. Até à data, 9 ICAPs que trataram 10 ou mais PWA publicaram os seus resultados, cada um empregando uma análise pré-pós usando uma variedade de medidas de resultados padronizadas. A Tabela 1 (abaixo) resume os atributos-chave destes ICAPs, incluindo tamanhos de efeito em medidas de resultados baseadas em deficiência e função. Em suma, a maioria demonstrou efeitos médios a grandes em medidas-chave de resultados de deficiência linguística e funcionais [16, 17].

AVCs afásicos afetam muitos aspetos da vida das pessoas; este ICAP visará os 4 principais. A afasia pós-AVC tem múltiplos efeitos adversos. Comparados com controlos da mesma idade e pessoas com AVCs no hemisfério esquerdo mas sem afasia, pessoas com afasia persistente causada por um AVC têm uma maior incidência de deficiências cognitivas não linguísticas associadas [18]. Estas deficiências primárias (sombreadas a azul na Figura 1) têm efeitos secundários (sombreados a laranja), incluindo isolamento social [19] e baixo humor, com depressão a afetar 43-70% dos PWA [20]. De facto, os PWA têm 7 vezes mais probabilidade de sofrer de depressão do que pessoas que tiveram um AVC mas sem afasia [21]. Juntos, estes efeitos primários e secundários têm impactos negativos em cascata na qualidade de vida dos PWA [22]. O nosso modelo ICAP visará todos os 4 efeitos através de intervenções específicas entregues por terapeutas treinados (representados na Fig 1 por ícones de pessoas verdes). O objetivo final destas intervenções é fazer melhorias significativas na qualidade de vida dos PWA e dos seus cuidadores. Este objetivo reflete as prioridades declaradas dos PWA e dos seus familiares [23].

Os cuidadores também contam! O ICAP visará especificamente os cuidadores dos PWA. Mais de metade de todos os PWA dependem do apoio de cuidadores para atividades diárias e saúde emocional. A maioria dos cuidadores são cônjuges, familiares ou outros contactos próximos dos PWA. Cuidar de PWA está fortemente associado a angústia emocional e sensação de sobrecarga.

Os cuidadores têm pouco tempo para se ajustarem aos seus entes queridos perderem a sua identidade pré-AVC e às mudanças de papéis decorrentes da dependência. Resultados negativos são comuns entre cuidadores nos primeiros meses após o início do AVC e tendem a persistir durante meses e até anos. Taxas de depressão de 11-42% foram relatadas entre cuidadores [24]. Depressão, stresse, mau funcionamento familiar e outros fatores relacionados com o cuidador também se correlacionam com resultados negativos para sobreviventes de AVC, incluindo as suas taxas de recuperação funcional e stresse [25].

"Sinto que a maior parte da responsabilidade pela recuperação recai sobre mim." (Pai de um participante do ICAP Queen Square do 2º ano)

O que são ICAPs e porque podem ser eficazes? Os ICAPs oferecem terapia presencial de alta dose e alta intensidade a PWA e aos seus cuidadores. Diretrizes internacionalmente aceites definem as medidas mínimas que constituem serviços ICAP adequados, incluindo a dose mínima (30 horas) e intensidade (3 horas por dia) do tratamento da afasia. Esta terapia deve ser entregue em contextos de grupo para que os PWA possam aprender uns com os outros [26]. Como os ICAPs são intervenções complexas que visam as 3 áreas principais da Classificação Internacional de Funcionalidade, Incapacidade e Saúde (CIF) da OMS, são necessariamente holísticos. E como envolvem cuidadores, são também sistémicos. Apesar de tal complexidade, os ICAPs podem ser entendidos simplesmente como fornecer aos terapeutas o tempo e espaço necessários para entregar doses eficazes de intervenções para as quais já estão treinados para realizar.

OBJETIVOS E MEDIDAS DE RESULTADOS/ENDOPOINTOS Objetivos

Abordaremos 3 lacunas-chave na base de evidências atual que precisam de ser resolvidas antes que uma implementação mais ampla dos ICAPs possa prosseguir:

1. Conduziremos o primeiro RCT (ensaio clínico randomizado) de um ICAP para testar se os tamanhos de efeito clínico são tão grandes como os estudos observacionais relataram. Se os ICAPs forem implementados no NHS, precisamos de demonstrar quais são os verdadeiros tamanhos de efeito, comparando o ICAP com uma amostra correspondente de PWA submetidos a cuidados padrão (refletindo práticas atuais).
2. Realizaremos análises secundárias para ver se duas variáveis-chave dos PWA afetam significativamente o resultado principal: 1) a idade dos PWA e 2) o tempo desde o AVC. Isto ajudará a personalizar o fornecimento do ICAP se uma ou ambas as variáveis se provarem moduladores importantes dos efeitos da terapia.
3. Ao usar uma ressonância magnética cerebral de alta resolução antes da terapia, forneceremos uma explicação mecanicista dos efeitos do ICAP nos ganhos de produção da fala e compreensão da fala dos PWA. Isto permitirá uma futura estratificação dos PWA com base em imagens cerebrais.

Objetivos Clínicos

1. Testar se um ICAP produz uma melhoria clinicamente significativa na deficiência linguística, capacidade comunicativa, humor e qualidade de vida dos PWA em comparação com os cuidados padrão.
2. Medir a quantidade e tipos de intervenção que os PWA recebem na comunidade (ambos os grupos).
3. Investigar se a idade e o tempo desde o AVC são fatores significativos na determinação da resposta dos PWA a um ICAP.

Objetivos Mecanicistas

1. Testar se as respostas individuais ao tratamento ICAP são previsíveis, ou seja, se podemos prever melhor os resultados individuais com base no comportamento basal de uma pessoa e na ressonância magnética cerebral.
2. Testar se as melhorias impulsionadas pelo ICAP na produção e compreensão da linguagem entre PWA individuais dependem da integridade de diferentes regiões cerebrais.

3.1 Objetivos Primários

Clínicos (hipóteses quantitativas-chave testadas usando comparações entre grupos):

Comparado com os cuidados padrão, uma intervenção ICAP resulta em melhorias estatisticamente significativas e clinicamente significativas para os PWA aos 4 meses no seguinte domínio-chave?

a. Qualidade de vida, medida pela Stroke and Aphasia Quality of Life Scale-39 [27]

Mecanicistas (a serem alcançados combinando dados de imagens cerebrais e dados comportamentais de PWA randomizados para o ICAP):

Podemos prever as respostas individuais dos PWA à terapia ICAP com base no seu comportamento basal e na ressonância magnética cerebral estrutural?

Objetivos Secundários Clínicos

1. Comparado com os cuidados padrão, uma intervenção ICAP resulta em melhorias estatisticamente significativas e clinicamente significativas para os PWA aos 4 meses nos seguintes domínios-chave?

   1. Deficiência linguística, medida pelo Comprehensive Aphasia Test [28]
   2. Comunicação, medida pelo Communicative Effectiveness Index avaliado pelo cuidador [29]
   3. Confiança, medida pela Communication Confidence Rating Scale for Aphasia [30]
   4. Humor, medido pelo Stroke Aphasic Depression Questionnaire [31]
   5. Sobrecarga do cuidador, medida pelo Adult Carers Quality Of Life Questionnaire [32]

2. O tempo desde o AVC ou a idade afetam significativamente os efeitos induzidos pelo ICAP em qualquer uma das medidas de resultado mencionadas acima?

   Mecanicistas

3. As melhorias impulsionadas pelo ICAP na produção e compreensão da linguagem dependem de danos/integridade de diferentes regiões cerebrais? Testaremos se:

   1. As melhorias nas capacidades de compreensão são significativamente maiores quando o cerebelo, o giro supramarginal e o córtex temporal superior são preservados. Sabe-se que todas as 3 regiões desempenham um papel na linguagem recetiva [33, 34], e danos nestas áreas também se correlacionaram fortemente com os ganhos que os doentes fizeram nas suas capacidades de linguagem recetiva durante o ICAP Queen Square (Fig 5).
   2. As melhorias na produção da fala são significativamente maiores quando o opérculo rolândico, o giro frontal médio e o cíngulo são poupados. O opérculo rolândico é bem conhecido por desempenhar um papel na produção normal da fala [35]. Embora o giro frontal médio e o cíngulo sejam menos obviamente proeminentes na fala [36], a sua destruição pode interferir com funções mais amplas de integração sensório-motora, o que por sua vez dificulta a capacidade dos doentes responderem aos tratamentos ICAP.
   3. Notavelmente, as regiões para prever melhoria na compreensão da linguagem estão todas envolvidas na mesma função no cérebro pré-mórbido. No entanto, as regiões que preveem melhoria na produção da linguagem também incluem aquelas envolvidas em domínios cognitivos mais gerais (Fig 5). Isto sugere que diferentes mecanismos de recuperação estão em jogo para dois dos domínios linguísticos-chave. Testaremos se este padrão é consistente na amostra maior.

DESENHO DO ENSAIO O ICAP será avaliado como um RCT de grupo de 2 braços em dois locais: Norte de Londres (Queen Square) e Sul de Londres (St. George's). O comparador será 'cuidados padrão', cuja quantidade e qualidade serão registadas usando o Client Service Receipt Inventory [37].

A alocação a estes grupos será numa proporção de 1:1. Para garantir que os grupos não se desequilibrem, usaremos randomização estratificada com base em dois fatores: gravidade da afasia e tempo desde o AVC. A alocação será equilibrada em cada local e será realizada pela Bangor Clinical Trials Unit.

MÉTODOS DE AMOSTRAGEM População do estudo Queremos garantir que a nossa população amostral (ou seja, os PWA que entram no ensaio) seja o mais representativa possível da nossa população de estudo, que são todos os PWA com acesso ao NHS. Embora tenhamos apenas dois locais (uma vez que este é um estudo de eficácia), ao basearmo-nos em Londres esperamos incluir PWA de diversas etnias, particularmente no local de St. George's. Como o local de Queen Square é um centro de referência nacional, também captaremos diversidade regional (ver o mapa e a secção de recrutamento abaixo para mais detalhes). Para o anterior ICAP Queen Square, 50% dos avaliados numa clínica geral de avaliação de afasia foram considerados elegíveis.

Critérios de retirada: aqueles PWA incapazes de tolerar a dose/intensidade do ICAP (definida como completar menos de 50% das sessões planeadas ao longo das 4 semanas). Nos dois anos do ICAP Queen Square, apenas um dos 90 participantes desistiu.

Critérios de inclusão

1. PWA adulto (>18 anos) causado por AVC
2. Mais de 3 meses após o AVC
3. Consegue usar inglês para comunicar (mesmo que não seja a sua primeira língua)
4. Os cuidadores serão nomeados (se disponíveis) por cada PWA individual

Critérios de exclusão

1. Apraxia grave da fala (sem produção significativa de palavras faladas)
2. Fadiga grave ou outras razões que não podem comprometer-se com o tempo e duração do ICAP
3. Perturbações psiquiátricas debilitantes em curso (ex. psicose, mas não baixo humor)
4. Perturbações neurológicas coexistentes que afetem o envolvimento (ex. demência).

Recrutamento Método de recrutamento e processo de consentimento Consistente com a nossa abordagem de recrutamento multifacetada para promover diversidade étnica, linguística e social no nosso ensaio, recrutaremos participantes através de dois locais do NHS diversos e de grupos do setor voluntário e comunitário de forma mais ampla. Os nossos processos de estudo são concebidos para abordar barreiras logísticas, incluindo custos de transporte associados à participação no ensaio.

Tendo publicado anteriormente estudos que recrutaram com sucesso de áreas com alta privação socioeconómica, reconhecemos que algumas comunidades são mais hesitantes em participar em investigação. Consequentemente, usaremos abordagens baseadas em evidências, como formação em competência cultural da equipa, vídeos de recrutamento em Línguas Além do Inglês (LOTE) e aproveitaremos parcerias comunitárias para construir relação e aplicar uma abordagem personalizada [38]. Trabalharemos em estreita colaboração com os nossos grupos consultivos e clínicos locais sobre a melhor forma de alargar o acesso, ex. envolvendo Trabalhadores de Apoio Comunitário e outros membros confiáveis das comunidades locais.

Visão geral dos métodos de investigação para capturar dados dos participantes e sua frequência Os participantes preencherão questionários e testes para capturar medidas demográficas, historial de caso e medidas de resultados na linha de base, 1 mês (pós-intervenção), 4 meses e 9 meses (seguimento). Os investigadores do estudo a recolher dados serão terapeutas da fala e linguagem experientes em trabalhar com PWA.

Consentimento Informado Tipo e conteúdo dos materiais de informação do participante Folhas de informação do participante (PIS) e formulários de consentimento serão desenvolvidos aplicando princípios acessíveis para afasia (ex. usando frases curtas e simples, apresentando ideias-chave com imagens pictóricas adequadas, destacando palavras-chave) [42]. A PIS também será desenvolvida como um vídeo para aqueles que têm dificuldade em aceder a informação escrita [39]. Para facilitar a inclusão daqueles que falam inglês como língua adicional, os vídeos de informação, PIS e formulários de consentimento serão traduzidos nas 3 LOTE mais comuns identificadas através dos nossos locais e PPI (Participação Pública em Investigação). Pediremos conselhos aos locais e grupos consultivos sobre como tornar documentos e vídeos voltados para o doente sensíveis a diferentes culturas, origens e identidades.

INTERVENÇÕES Intervenção experimental (ICAP) Como definido pelo novo quadro encomendado pelo NIHR e pelo MRC [44], os ICAPs são intervenções complexas com múltiplos componentes interativos. Publicámos o nosso manual operacional do ICAP usando o formato TIDieR (Template for Intervention Description and Replication) para garantir que cumpre os requisitos internacionalmente aceites (ver uploads) [45, 46]. Consequentemente, nenhum PWA individual ou seu cuidador receberá todos os componentes terapêuticos possíveis; em vez disso, os terapeutas personalizarão o conteúdo de acordo com as necessidades individuais para os ajudar a alcançar os seus objetivos. Uma característica-chave adicional do ICAP é que os terapeutas tratantes (4 Terapeutas da Fala e Linguagem e um Psicólogo Clínico) trabalham como uma equipa, o que significa que todos eles trabalharão com cada PWA ao longo das 4 semanas do ICAP.

Os PWA serão agrupados em coortes aproximadamente correspondentes de 4 (com base na gravidade da afasia). Como 'participantes diurnos' participarão das 09:00 às 17:00 durante 4 dias por semana durante 4 semanas, envolvendo-se até 6 horas por dia. Alguns PWA viajarão de casa todos os dias. Aqueles que não conseguirem gerir isto ficarão 3 noites por semana num hotel local que oferece quartos acessíveis.

O objetivo é fornecer ~100 horas de terapia. O conteúdo envolverá educação do doente e família, definição de objetivos individuais, terapia baseada em deficiência e atividade (linguagem e comunicação), formação de parceiros de conversação e estratégias facilitadoras para comunicação. As intervenções serão entregues usando uma variedade de abordagens, incluindo sessões individuais e em pares, sessões de grupo, prática independente (incluindo aplicações de terapia) e sessões com PWA e seus familiares.

O ICAP também incluirá um fórum liderado pela psicologia clínica chamado Carers' Café para apoiar os cuidadores nomeados dos PWA a ajustar-se e adaptar-se às mudanças que estão a experienciar. O grupo reunir-se-á semanalmente e seguirá os princípios da Terapia de Aceitação e Compromisso [47]. Os temas incluirão 'deixar ir a luta', 'aumentar a flexibilidade mental', 'desprender-se da dor e perda' e reconhecer a tensão que às vezes acompanha este papel. Durante o ICAP, sessões semanais de 1 hora serão realizadas presencialmente sempre que possível, ou híbridas se não. O ICAP é uma experiência intensiva para cuidadores e eles precisarão de ajuda para fornecer apoio contínuo para a trajetória de recuperação do PWA após a alta. Consequentemente, mais 4 sessões semanais remotas do Carers' Café serão realizadas após o ICAP para apoiar o ajustamento contínuo e estabelecer um legado de apoio entre pares.

Controlo (cuidados padrão) Embora a quantidade de terapia recebida pelos PWA na comunidade varie, o estudo mais aprofundado desta variação em 21 departamentos de TFL do Reino Unido conclui o seguinte: "Onde os recursos são escassos, os terapeutas têm a difícil decisão ética de fornecer níveis terapêuticos de intervenção a alguns doentes, ou fornecer níveis sub-terapêuticos a todos. Atualmente, parece que o último é o mais comum na prática." [48] Este estudo descobriu que a maioria dos PWA com mais de um ano após o AVC não estava a receber qualquer terapia, enquanto uma minoria estava a receber ~6,3 horas, variando amplamente de 0,5-41,5 horas. Para capturar a quantidade e qualidade da terapia recebida pelos PWA neste braço (e pelo grupo ICAP após completarem o ICAP) garantiremos que a equipa de investigação complete as secções relevantes do Client Service Receipt Inventory em cada momento.

GESTÃO DE DADOS Confidencialidade O estudo será gerido em conformidade com os requisitos do Regulamento Geral de Proteção de Dados do Reino Unido (2021), do UK Data Protection Act (2018), da Boa Prática Clínica e dos Procedimentos Operacionais Padrão relevantes da UCL e NWORTH. Todos os Investigadores e funcionários do local do estudo cumprirão os requisitos do Regulamento Geral de Proteção de Dados do Reino Unido (2021) no que diz respeito à recolha, armazenamento, processamento e divulgação de informação pessoal, e defenderão os princípios fundamentais da Lei. A UCL é o controlador de dados; o Encarregado de Proteção de Dados da UCL é Spenser Crouch: s.crouch@ucl.ac.uk. Os processadores de dados são a UCL e a NWORTH CTU (Bangor). A NWORTH CTU manterá dados pseudonimizados e a informação adicional para identificar os dados pseudonimizados será mantida pela UCL. O estudo recolherá os seguintes dados pessoais: (ver formulário de registo de proteção de dados)

A gestão de dados será tratada pela North Wales Organisation for Randomised Trials in Health CTU com a Dra. Zoë Hoare, Estatística Principal e Diretora da CTU, como líder. Um Plano de Gestão de Dados específico do estudo será escrito.

Haverá duas bases de dados:

1. A base de dados de participantes mantida na UCL que incluirá dados personalizados, principalmente demográficos, e dados clínicos (ex. nome, data de nascimento, região, etnia, género, data do AVC, tipo de AVC e algumas medidas comportamentais)
2. A base de dados pseudonimizada mantida na NWORTH (REDCap) que conterá todos os dados do ensaio (as medidas de linha de base e resultados que são todas pontuações comportamentais). A NWORTH não terá acesso à informação de identificação. Esta será mantida na UCL.

AVALIAÇÃO E GESTÃO DE RISCO

Riscos clínicos (e contingências):

• Baixos níveis de recrutamento de PWA. Isto é improvável dado que o nosso ICAP anterior estava massivamente sobre-inscrito apesar de não termos anunciado o serviço como planeamos fazer neste programa. A clínica de afasia do Prof. Crinion tem uma lista de espera de mais de 100 PWA formalmente à espera de serem avaliados para adequação ao ICAP, com 10 novos inquéritos por mês de clínicos de todo o Reino Unido sobre referenciações para o serviço. Com um local adicional em St. George's e com o apoio das LCRNs e dos nossos parceiros de caridade, estamos confiantes de que atingiremos os nossos objetivos.
• Não recolher dados de qualidade e quantidade suficientes para avaliar o fornecimento atual de terapia na comunidade para PWA. A nossa equipa inclui especialistas que capturaram tais dados anteriormente e aumentámos os recursos necessários para recolher tais dados.
• Variabilidade insuficiente em termos de tempo desde o AVC entre os grupos do estudo. Isto é improvável dada a nossa experiência anterior em clínicas de avaliação de afasia em ambos os locais. Uma discussão dos riscos adicionais colocados pela intervenção e todos os testes acima dos cuidados padrão deve ser incluída, e as mitigações destes riscos devem ser detalhadas nesta secção. Uma análise risco/benefício mais gestão de risco de todas as intervenções envolvidas no ensaio deve ser incluída.

COMISSÕES DE SUPERVISÃO

Comitê de Monitorização de Dados (DMC):

Dra. Lotte Meteyard Presidente Prof. David Howard Membro Prof. Aidan O'Keeffe Membro (estatístico externo)

Comitê Diretor do Ensaio (TSC):

Prof. Argye Hillis Presidente Prof. Adam Wagner Membro (estatístico externo) Prof. Dorothee Saur Membro Sra. Becci Haywood Membro Público Prof. Alex Leff Membro

Grupo de Gestão do Ensaio (TMG) O TMG incluirá o Investigador Principal e o pessoal do ensaio. O TMG será responsável por supervisionar o ensaio. O grupo reúne-se atualmente mensalmente.

O TMG reverá números de recrutamento, SAEs (Eventos Adversos Graves) e emendas substanciais ao protocolo antes da submissão ao REC (Comitê de Ética em Investigação). Todos os PIs (Investigadores Principais) serão mantidos informados sobre emendas substanciais através dos seus indivíduos responsáveis nomeados.

Outros comitês O papel do DMC é fornecer aconselhamento sobre aspetos de dados e segurança do ensaio, mas onde nem todos os membros são independentes. Reuniões do Comitê serão realizadas a cada 6 meses para rever análises interinas, ou conforme necessário para abordar quaisquer questões.

pode).