ガーナ東部地域の高蔓延地域におけるマラリア集団薬剤投与のためのジヒドロアルテミシニンピペラキンとプリマキンの併用の実現可能性の評価

マラリアは依然として、特にサブサハラアフリカの子どもや妊婦における死亡率と罹患率の主要な原因です。 2019年には、409,000人が死亡し、そのうち67％（274,000人）がアフリカの5歳未満の子どもでした。一方、2018年には、ナイジェリアとガーナでマラリア症例の絶対数が最も大きく増加しました。 2030年までにマラリアの感染を90％削減することは、WHOの主要な戦略的目標の一つです。 最近の報告では、5歳から14歳の子どもの間でマラリアの有病率が上昇傾向にあることが明らかになっています。流行地域のコミュニティで集団薬剤投与（MDA）を実施し、寄生虫レベルを劇的に減少させ、根絶への道を開くべきだという新たな要請があります。 ガーナ国立マラリア根絶プログラム（NMEP）はマラリア事前根絶に取り組んでおり、スライド陽性率が10％未満の6地区を根絶対象地区に指定しています。 全流行地域での感染がみられるコミュニティにおいて、MDAの実施が寄生虫血症有病率および耐性マーカーに与える影響を評価する必要があります。 現在、ガーナにおけるMDAの計画と実施を情報提供するデータが不足しています。 ガーナ北部では季節的マラリア化学予防が実施されていますが、マラリアが全流行している南部地域は含まれていません。 ガーナ南部における子どもの間欠的予防投与（IPT）は、寄生虫量を90％以上減少させることが実証されています。

ガーナで進行中の集団検査、治療、追跡調査では、対象コミュニティで75％以上のカバー率が達成され、4ラウンド後1年で無症候性寄生虫血症が24％減少しました。 しかし、集団検査では、非常に低い寄生虫血症（顕微鏡下検出限界以下）や生殖母体を検出する際のRDTの感度の低さにより、一部の症例が治療を受けられないことがあります。 顕微鏡下検出限界以下の寄生虫血症や生殖母体は、しばしばACTの標的とならず、感染を再燃させる可能性があるため、すべての参加者が治療を受けるMDAがより良い選択肢となります。 我々の進行中のパイロット研究では、ALを用いた8ラウンドのMDAにより、マラリア寄生虫有病率を95％以上減少させることが実証されました。 DHAPでも同様の結果が得られるでしょうか？ しかし、減少レベルの変動は、結果を持続可能にするためには、集団内の生殖母体を排除する必要があることを示しています。 我々は、DHAP単独およびDHAP+PQを用いたMDAの実施が、生殖母体殺滅レベルを低下させ、寄生虫レベルの減少の持続可能性を向上させると仮説を立てています。

一方、流行地域のコミュニティでMDAを実施すると、参加者が治療を遵守しないために薬剤耐性が発生する可能性があるという懸念があります。 この欠点を回避するために、直接監視下治療（DOT）を実施します。 マラリア寄生虫のkelch 13プロペラードメインにおけるアルテミシニン耐性の検証済みマーカーの変異体の存在がガーナとルワンダで報告されているため、継続的な監視が必要です。 第二に、蚊の残存寄生虫血症による感染の継続的な再燃を制限するために、年に6回（隔月）MDA介入を実施し、第V期生殖母体を標的とする薬剤（単回低用量プリマキン）を含めます。 隔月の間隔は、感染が中断された場合の再確立の可能性を減少させるため重要です。 第三に、DHAP+PQの使用効果をDHAP単独および対照サイトにおける標準治療と比較します。 この試験の結果は、政策決定を支援するデータを提供します。 解決すべき問題には以下が含まれます：MDAはマラリアの無症候性および有症候性寄生虫血症有病率にどの程度影響するか？ MDAは貧血の有病率に影響するか？ 特に5歳未満の子どもにおいて、マラリアMDA後にマラリアが再燃する可能性はあるか？ MDAは集団内の耐性マーカーのレベルに影響するか？ ガーナの流行地域でMDAを実施する費用対効果はどうか？ 進行中の研究はMTTTが実行可能で受容可能であることを実証していますが、DHAPを用いたMDAについても同様であるかは明らかではありません。 この研究の目的は、流行地域コミュニティにおけるMDA実施の影響を評価することです。 この研究は、ガーナにおけるMDAの展開に関する薬剤の選択と計画の政策に情報を提供する証拠を生み出します。

血清学的監視と標的MDA：熱帯熱マラリア原虫は、子どもにおいてバリアント特異的抗原（VSA）抗体レベルを急速かつ持続的に上昇させることが知られています。 ガンビアでの研究は、世帯と隣接する敷地が局所的な感染クラスターを構成することを示しています。 マラリアに対する自然免疫の獲得は年齢とともに増加し、ガーナでは、感染後に抗VSA抗体が子どもに持続することが報告されており、これらの抗原の一部は感染のマーカーとして機能する可能性があります。 最近のガンビアの研究は、血清学的反応が過去と現在の感染を区別し、感染の貯蔵庫を反映し得ることを示唆しています。 マラリア感染が中断されるにつれて、個人レベルおよびコミュニティレベルの両方でMDAを用いて無症候性感染の焦点を標的とするために、血清学的監視の使用は不可避となります。 我々は、受動的および能動的症例の監視中に血清学を使用します。 これは、ガーナ東部地域ポクロム準地区において、血清学的ツールを用いた監視により、MDAが集団獲得免疫に与える影響を評価する初めての試みです。

一方、薬剤圧力は、薬剤耐性関連対立遺伝子を持つ分離株を選択するリスクを提示し、アルテミシニンに対する新規耐性の出現につながる可能性があります。 ほとんどのパートナー薬剤に対する耐性は既に存在しますが、これはアフリカにおけるACTによる臨床治療結果に大きな影響を与えません。 それにもかかわらず、ACTはこれまでの研究まで、主に非重症マラリアの臨床管理に使用されてきました。 6ラウンドの治療によってもたらされる追加的な圧力は、耐性の監視を必要とします。 これは特にガーナのサバンナ地帯において、いくつかのACTに対して遅延クリアランス表現型が以前に報告されているためです。 マラリア治療にALを広く使用すると、ウガンダとケニアでPfmdr-1野生型対立遺伝子N86とD126の頻度が増加し、ルメファントリンに対する感受性が低下したと報告されていますが、DHAPについては状況がどうなるかは明らかではありません。 これは、ガーナ全土での有効性が90％以上であるにもかかわらず、DHAPが大規模に使用される際には、薬剤耐性マーカーに対する積極的な監視を必要とします。

目的 この研究の主要目的は、ガーナ東部地域ポクロム準地区において、MDAにDHAP単独およびDHAP+PQを使用することがマラリア感染の有病率に与える影響を明らかにすることです。

副次的目的

1. DHAP単独およびDHAP+PQを用いたMDAが無症候性寄生虫血症有病率に与える影響を明らかにする。
2. MDAが15歳未満の子どもの貧血および熱性疾患に与える影響を評価する。
3. 時間の経過とともに集団内のマラリア原虫を耐性マーカーについて遺伝子型決定する。
4. MDA実施に影響を与える課題を明らかにする。

研究サイト この研究は、ガーナ東部地域アクアピム南部地区保健局（DHD）の5つの準地区の1つであるポクロム準地区で実施されます。 アクアピム南部地区は準赤道気候地域に位置し、年間で2回の雨季を経験し、平均降雨量は125cmから200cmです。 最初の雨季は5月から6月に始まり、6月に最も多くの降雨があり、2番目の雨季は9月から10月に始まります。 ガーナ統計局（GSS）によると、アクアピム南部地区の平均世帯規模は4.0人と推定され、家屋または敷地あたりの平均世帯数は1.6世帯と推定されています。 ポクロム準地区の推定人口は13,931人で、マラリア検査陽性率は87％です。

ステークホルダー・エンゲージメント：プロジェクトの目的と重要性をすべての関連ステークホルダーに説明し、国家、地域、地区、コミュニティの各レベルでの計画のすべての段階に彼らを関与させるための会議を開催します。

コミュニティ保健ボランティア（CHW）の選抜と訓練：36人のコミュニティ保健ワーカーが選抜され（コミュニティあたり2人）、マラリアのRDTの使用方法について訓練を受け、国家マラリア管理ガイドラインに従ってDHAP+PQで治療されます。 この訓練は、国立マラリア対策プログラムおよびガーナ保健サービスが、ガーナ大学野口記念医学研究所と協力して実施します。 CHWは、研究チームと協力してMDAを実施するために、彼らが居住し知っている自分のコミュニティに割り当てられます。

すべての3群の世帯の全メンバーがリスト化され、各サイトごとにコミュニティ登録簿が作成されます。

データ収集 生物学的データ収集：同意後、訓練を受けた実験室専門家およびコミュニティ保健ワーカーにより、指先穿刺から血液が採取されます。 すべての参加者は、RDTを用いてマラリア寄生虫の有無について検査されます。 さらに、フィルターペーパー上に250μlの指先穿刺血液が採取され、マラリア寄生虫の分子特性解析およびゲノム研究のためにマイクロチューブに5滴滴下されます。 すべてのサンプルはNMIMRに保管されます。 15歳未満のサブグループ研究では、携帯型自動ヘモキューフォトメーターを使用して、子どものヘモグロビン（Hb）濃度を測定します。 この研究における貧血は、軽度（Hb 10.0-10.9 g/dl）；中等度（Hb 7.0-9.9 g/dl）；重度（Hb <7.0 g/dl）；貧血なし（Hb >11.0 g/dl）と定義されます。 重度の貧血（Hb <7 g/dl）の子どもは、経過観察のために医療施設に紹介されます。 この試験は、すべての原因による貧血を扱います。 質問票を使用して、世帯レベルでのマラリア治療、予防、および対策に関するデータが収集されます。 介入の間、コミュニティ保健ワーカー（CHW）はすべての熱性症例を検査し治療します。

質的データ収集：データは、フォーカスグループディスカッション（FGD）、詳細インタビュー、フィールドノート、モニタリング、評価報告を通じて収集されます。 各コミュニティで3つのFGDが実施されます - 参加者、医療従事者、CHWのそれぞれについて1つずつ。 詳細インタビューは、医療施設の長、地区および地域保健局長、NMCPおよびGHSから選抜された職員に対して実施されます。 FGDとIDIは、事前に手配された会場で行われます。 FGD参加者は、司会者と記録者が前に座る半円形に座らせられます。 FGD中、各参加者は、次の問題に進む前に、司会者が提起した問題に回答する機会が与えられます。 これは、すべての参加者が議論に積極的に参加することを確保するために行われます。 参加者はまた、話題の問題について合意に達するために、自分の立場を議論し交渉することが許可され奨励されます。 新たに出現する領域については帰納的探求が使用されます。 各ディスカッションは30〜60分以内に行われます。 すべてのセッションは、参加者の同意を得て、現地語または英語で録音されます。 介入前の熱性疾患の有病率を評価するために、15歳未満の子どもの養育者に質問票が実施されます。

安全性モニタリング：この試験では、DHAP単独およびDHAP+sld-PQを用いたMDA実施前後の評価を比較し、次にDHAP群とDHAP+sld-PQ群を比較し、最後に対照群との差の差を比較します。 DHAPとプリマキンはガーナで使用が推奨されています。 それにもかかわらず、我々は有害事象を監視し調査します。

有害事象報告：有害事象に関する詳細な情報は、試験の実施を通じて収集および評価されます。 研究チームはすべての有害事象報告書およびその他の中間安全性データを検討し、IRBに報告を提供します。 一部の参加者は、胃の不調、めまい、吐き気、身体の脱力感などの介入薬を服用した後に有害反応を起こす可能性があります。 有害事象を監視するために、参加者は治療中および治療後にCHWによって4日間（1日目、2日目、3日目、7日目）追跡調査されます。 すべての有害事象は報告され、試験サイトの医療施設に紹介されます。 介入の継続の安全性は、PIと協力して参加者の医療提供者によって確認されます。

モニタリングと評価：SOPへの遵守を確保し、RDTおよびACTの在庫を補充し、研究チームと会合し、実施内容を検討し、課題を議論し、提言を行うために、毎月のモニタリングおよび評価訪問が行われます。 RDTによって見逃された顕微鏡下検出限界以下の寄生虫血症または生殖母体のレベルを評価するために、薄層および厚層塗抹標本を用いて、無作為に選ばれた陽性および陰性の参加者に対して顕微鏡検査が実施されます。 各コミュニティから50の選ばれた確認済み顕微鏡標本がPCRを用いて検証されます。

データ分析

統計分析：

参加者のベースライン比較：連続変数と割合のカテゴリ変数について、平均（SD）および中央値（IQR）を使用して、研究のすべての変数について要約統計量が作成されます。 主要目的である全体的なマラリア有病率の推定は、コミュニティによるクラスタリングを考慮して行われます；クラスタリングを考慮するためにランダム効果モデルを使用します。 追加分析として、サイト固有の有病率推定、および年齢層と性別による有病率の探索が含まれます。 さらに探索的分析として、ランダム効果ロジスティック回帰モデルを使用して、年齢、気温、蚊帳の使用などの潜在的なリスク要因とマラリア有病率との関連を調べることが含まれるかもしれません。

副次的目的：病院での有症候性寄生虫血症とコミュニティで検出された有症候性寄生虫血症を、カイ二乗検定（またはフィッシャーの正確確率検定）およびロジスティック回帰（または条件付きロジスティック回帰）を使用して、時間経過および介入群間で比較します。 15歳未満の子どもの貧血の比較は、時間経過および研究群間で、それぞれコクラン・アーミテージ傾向検定およびカイ二乗検定（またはフィッシャーの正確確率検率検定）を使用して評価されます。 二項ロジスティック回帰を使用して、熱性疾患に対する介入の影響を検定します。

質的データ収集：データは、フォーカスグループディスカッション（FGD）、詳細インタビュー、フィールドノート、モニタリング、評価報告を通じて収集されます。 各コミュニティで3つのFGDが実施されます - 参加者、医療従事者、CHWのそれぞれについて1つずつ。 詳細インタビューは、医療施設の長、地区および地域保健局長、NMCPおよびGHSから選抜された職員に対して実施されます。