Vurdering av gjennomførbarheten ved å kombinere dihydroartemisinin-piperakin og primaquin for masselegemiddeladministrasjon mot malaria i høyendemiske samfunn i Ghanas østlige region

Malaria forblir den ledende dødsårsaken og årsaken til sykdom spesielt blant barn og gravide kvinner i Afrika sør for Sahara. I 2019 drepte det 409 000 mennesker, hvorav 67 % (274 000) var barn under 5 år i Afrika, mens Nigeria og Ghana i 2018 hadde den største absolutte økningen i malariatilfeller. Å redusere malariasmitte med 90 % innen 2030 er et av WHOs viktigste strategiske mål. Nylige rapporter avslører en økende trend i malariaforekomst blant barn i alderen 5 til 14 år. Det er en fornyet oppfordring til å implementere massedrugadministrering (MDA) i endemiske samfunn, noe som kan redusere parasittnivået drastisk og banne vei for utryddelse. Ghanas nasjonale program for malariautryddelse (NMEP) er på vei til å engasjere seg i forutryddelse av malaria og har utpekt seks distrikter for utryddelse med en slidepositivitetsrate på mindre enn 10 %. Det er behov for å vurdere effekten av å implementere MDA på parasittemiforekomst i samfunn med holo-endemisk smitte samt resistensmarkører. For tiden er det mangel på data for å informere programmeringen og implementeringen av MDA i Ghana. Selv om sesongbasert malariakjemoprofylakse implementeres i Nord-Ghana, inkluderer det ikke den sørlige delen av landet, som er holoendemisk for malaria. Intermittent forebyggende behandling (IPT) av barn i Sør-Ghana har vist en reduksjon i parasittbelastning på over 90 %.

I en pågående masseprøving, behandling og sporingsstudie i Ghana ble en dekning på mer enn 75 % oppnådd i målrettede samfunn og redusert asymptomatisk parasittemi med 24 % på ett år etter 4 runder. Imidlertid fører den lave følsomheten til RDT-er ved påvisning av svært lav parasittemi (sub-mikroskopisk) og gametocytter under masseprøving til at noen tilfeller ikke får behandling. Sub-mikroskopisk parasittemi og gametocytter blir ikke ofte målrettet av ACT-er og kan fornye smitte, noe som gjør MDA til et bedre alternativ ettersom alle deltakere behandles. Vår pågående pilot har vist at 8 runder med MDA kan redusere malariaparasittforekomst med mer enn 95 % ved bruk av AL. Kan dette være tilfelle med DHAP? Imidlertid viser det fluktuerende nivået av nedgang at det er behov for at gametocytter fjernes i befolkningen for at resultatene skal være bærekraftige. Vi antar at implementering av MDA ved bruk av DHAP-alene og DHAP+PQ vil redusere gametocytnivået og forbedre bærekraften i reduksjonen av parasittnivå.

På den annen side er det bekymringer for at implementering av MDA i endemiske samfunn kan føre til utvikling av legemiddelresistens på grunn av at deltakere ikke følger behandlingen. For å omgå denne mangelen vil vi implementere direkte observert behandling (DOT). Det er behov for kontinuerlig overvåking ettersom tilstedeværelsen av varianter av validerte markører for artemisininresistens i kelch 13 propellerdomene til malariaparasittene er rapportert i Ghana og Rwanda. For det andre, for å begrense kontinuerlig fornyelse av smitte fra resterende parasittemi i mygg, vil vi gjennomføre MDA-intervensjon seks ganger i året (annenhver måned) samt inkludere et legemiddel som målretter stadium V-gametocytter (enkelt lavdose Primaquine). Intervallet på annenhver måned er viktig ettersom det reduserer potensialet for gjenoppretting av smitte når den avbrytes. For det tredje vil vi sammenligne effekten av å bruke DHAP+PQ med DHAP-alene og med standardbehandlingen på kontrollstedene. Funnene fra denne studien vil gi data som vil støtte politikkutforming. Noen av spørsmålene som må besvares inkluderer: i hvilken grad påvirker MDA forekomst av asymptomatisk og symptomatisk parasittemi? Påvirker MDA forekomst av anemi? Er det mulighet for et tilbakeslag i malaria, spesielt blant barn under 5 år, etter malaria MDA? Påvirker MDA nivået av resistensmarkører i befolkningen? Hva er kostnadseffektiviteten ved å implementere MDA i et endemisk område i Ghana? Selv om pågående studier har vist at MTTT er gjennomførbart og akseptabelt, er det ikke klart om dette kan være det samme for MDA ved bruk av DHAP. Målet med denne studien er å vurdere effekten av å implementere MDA i endemiske samfunn. Denne studien vil generere bevis som vil informere politikk om valg av legemidler og programmering for lansering av MDA i Ghana.

Serologisk overvåking og målrettet MDA: P. falciparum er kjent for å forårsake en rask og vedvarende økning i variant-spesifikke antigen (VSA) antistoffnivåer hos barn. En studie i Gambia har vist at husholdninger og nærliggende gårdsbruk utgjør lokale smitteklynger. Ervervelsen av naturlig immunitet mot malaria øker med alderen, og i Ghana er det rapportert at anti-VSA-antistoffer vedvarer hos barn etter infeksjon, og at noen av disse antigenene kan tjene som markører for infeksjoner. En nylig gambisk studie har antydet at serologiske responser kan skille mellom tidligere og nåværende infeksjoner samt reflektere reservoarer for infeksjon. Ettersom malariasmitte avbrytes, blir bruken av serologisk overvåking uunngåelig for å målrette asymptomatiske infeksjonsfokuser ved bruk av MDA både på individuelt og samfunnsnivå. Vi vil bruke serologi under overvåking for både passive og aktive tilfeller. Dette er det første forsøket på å vurdere effekten av MDA på befolkningens ervervede immunitet ved bruk av serologiske verktøy for overvåking i Pokrom underdistrikt, Eastern Region i Ghana.

På den annen side utgjør legemiddelpress risikoen for å velge isolater med legemiddelresistensassosierte alleler og kan føre til fremvekst av de novo-resistens mot artemisininer. Resistens mot de fleste partnerlegemidler eksisterer allerede, selv om dette ikke signifikant påvirker kliniske behandlingsresultater med ACT-er i Afrika. Likevel har ACT-er frem til denne studien for det meste blitt brukt til klinisk behandling av ukomplisert malaria. Det ekstra presset presentert av de 6 behandlingsrundene krever overvåking av resistens. Dette gjelder spesielt i savannesonen i Ghana, hvor forsinket klaringstype tidligere er rapportert for noen ACT-er. Det er rapportert at utbredt bruk av AL for å behandle malaria økte frekvensen av Pfmdr-1 ville alleler N86 og D126, men reduserte følsomheten for lumefantrin i Uganda og Kenya; det er ikke klart hva situasjonen vil være for DHAP. Dette nødvendiggjør aggressiv overvåking for legemiddelresistensmarkører når DHAP brukes i stor skala, selv om effektiviteten i Ghana er >90 % landsdekkende.

Mål Hovedmålet med denne studien er å bestemme effekten av å bruke DHAP-alene og DHAP+PQ for MDA på forekomsten av malariainfeksjon i Pokrom underdistrikt, Eastern Region i Ghana.

Sekundære mål

1. Å bestemme effekten av MDA ved bruk av DHAP-alene og DHAP+PQ på forekomst av asymptomatisk parasittemi
2. Å vurdere effekten av MDA på anemi og febersykdommer hos barn under 15 år.
3. Å genotype plasmodiumparasitten i befolkningen over tid for markører for resistens.
4. Å bestemme utfordringene som påvirker MDA-implementering.

Studiested Studien vil bli gjennomført i Pokrom underdistrikt, som er ett av fem underdistrikter i Akwapim South District Health Directorate (DHD) i Eastern Region i Ghana. Akwapim South-distriktet ligger innenfor den semi-ekvatoriale klimaregionen og opplever to regntider i året, med en gjennomsnittlig nedbør på 125 cm til 200 cm. Den første regntiden begynner fra mai til juni med den tyngste nedbøren i juni, mens den andre regntiden begynner fra september til oktober. Ifølge Ghana Statistical Service (GSS) er den gjennomsnittlige husholdningsstørrelsen i Akwapim South-distriktet anslått til å være 4,0, mens gjennomsnittlig antall husholdninger per hus eller gårdsbruk anslås til 1,6. Pokrom underdistrikt har en anslått befolkning på 13 931 innbyggere med en malariatestpositivitetsrate på 87 %.

Engasjement av interessenter: Vi vil organisere et møte for å forklare prosjektets mål og betydning for alle relevante interessenter og involvere dem på alle planleggingsstadier på nasjonalt, regionalt, distrikts- og samfunnsnivå.

Utvelgelse og opplæring av frivillige helsearbeidere i samfunnet (CHWs): 36 samfunnshelsearbeidere vil bli valgt (2 per samfunn) og opplært i bruk av RDT for malaria og behandlet med DHAP+PQ ved bruk av de nasjonale retningslinjene for malariabehandling. Denne opplæringen vil bli gjennomført av National Malaria Control Programme og Ghana Health Service i samarbeid med Noguchi Memorial Institute for Medical Research, University of Ghana. CHW-ene vil bli tildelt sine samfunn der de bor og kjenner for å implementere MDA i samarbeid med forskningsteamet.

Alle medlemmer av husholdninger i alle 3 armer vil bli listet opp, og et samfunnsregister vil bli utviklet for hvert sted.

Datainnsamling Biologisk datainnsamling: Etter samtykke vil blod tas fra en fingerprikk av opplærte laboratoriefagfolk og samfunnshelsearbeidere. Alle deltakere vil bli testet for tilstedeværelse av malariaparasitter ved bruk av RDT-er. I tillegg vil 250 µl fingerprikket blod samles på filterpapir og 5 dråper på et mikrorør for molekylær karakterisering av malariaparasitter og genomiske studier. Alle prøver vil bli lagret ved NMIMR. For undergruppestudien for <15-åringer vil en bærbar automatisk Hemocue-fotometer brukes for å bestemme konsentrasjonen av hemoglobin (Hb) hos barn. Anemi i denne studien vil defineres som Mild (Hb 10,0-10,9 g/dl); Moderat (Hb 7,0-9,9 g/dl); og Alvorlig (Hb <7,0 g/dl); Ingen anemi (Hb >11,0 g/dl). Barn med alvorlig anemi (Hb <7 g/dl) vil bli henvist til en helseinstitusjon for oppfølging. Denne studien vil omhandle all årsaksanemi. Spørreskjemaer vil bli brukt for å samle data om malariabehandling, forebygging og kontrolltiltak på husholdningsnivå. Mellom intervensjoner vil samfunnshelsearbeidere (CHWs) teste og behandle alle febertilfeller.

Kvalitativ datainnsamling: Data vil bli samlet gjennom fokusgruppediskusjoner (FDG), dybdeintervjuer, feltnotater, overvåking og evalueringsrapporter. I hvert samfunn vil tre FDG-er bli gjennomført - en for hver av følgende: deltakere, helsepersonell og CHWs. Dybdeintervjuer vil bli gjennomført med ledere for helseinstitusjoner, distrikts- og regionale helsedirektører og utvalgt personell fra NMCP og GHS. FDG-er og IDI vil finne sted på forhåndsavtalte steder. FGD-deltakere vil bli bedt om å sitte i en halvsirkel med moderator og notatfører foran seg. Under FGD vil hver deltaker få muligheten til å svare på spørsmål stil av moderator før man går videre til et annet. Dette vil bli gjort for å sikre at alle deltar aktivt i diskusjonene. Deltakere vil også få lov og oppmuntres til å debattere og forhandle sine posisjoner for å nå konsensus om aktuelle temaer. Induktiv sondering vil bli brukt på nye områder som dukker opp. Hver diskusjon vil vare innen 30-60 minutter. Alle økter vil bli lydinnspilt med deltakernes samtykke på lokale språk eller engelsk. Spørreskjemaer vil bli administrert til omsorgspersoner for barn under 15 år for å vurdere forekomst av febersykdommer før intervensjoner.

Sikkerhetsovervåking: I denne studien skal vi sammenligne baseline med post-evaluering av implementering av MDA ved bruk av DHAP-bare og DHAP+sld-PQ; deretter sammenligne DHAP-gruppen med DHAP+sld-PQ-gruppen; til slutt sammenligne differansen av differanse med kontrollgruppen. DHAP og Primaquine anbefales for bruk i Ghana. Likevel skal vi overvåke og undersøke bivirkninger.

Rapportering av bivirkninger: Detaljert informasjon om bivirkninger vil bli samlet og evaluert gjennom hele studiens gjennomføring. Forskingsteamet vil gjennomgå alle skjemaer for rapportering av bivirkninger og andre foreløpige sikkerhetsdata og vil gi en rapport til IRB-ene. Noen deltakere kan utvikle bivirkninger etter å ha tatt intervensjonslegemidlene, som for eksempel mageuro, svimmelhet, kvalme, kroppssvakhet, etc. For å overvåke bivirkninger vil deltakere bli fulgt opp av CHWs i fire dager (dag 1, 2, 3 og 7) under og etter behandling. Alle bivirkninger vil bli rapportert og henvist til helseinstitusjonen på studiestedet. Sikkerheten ved å fortsette intervensjonen vil bli fastslått av deltakerens helsepersonell i samarbeid med PI.

Overvåking og evaluering: Det vil være månedlige overvåknings- og evalueringsbesøk for å sikre overholdelse av SOP-er, fylle opp RDT- og ACT-lager, møte forskningsteamet, gjennomgå hva som ble gjort, diskutere utfordringer og komme med anbefalinger. For å vurdere nivået av sub-mikroskopisk parasittemi eller gametocytter som blir oversett av RDT, vil mikroskopi bli utført for tilfeldig utvalgte positive og negative deltakere ved bruk av tynt og tykt utstryk. Femti utvalgte bekreftede mikroskopiske prøver vil bli verifisert ved bruk av PCR fra hvert samfunn.

Dataanalyse

Statistisk analyse:

Baseline-sammenligning av deltakere: Sammendragsstatistikk vil bli produsert for alle variabler i studien ved bruk av gjennomsnitt (SD) og median (IQR) for kontinuerlige og proporsjoner kategoriske variabler. Estimering av total malariaforekomst, hovedmålet, vil bli gjort med tanke på klynging etter samfunn; vi vil bruke tilfeldige effektmodeller for å ta hensyn til klynging. Ytterligere analyser vil bli utført, inkludert stedsspesifikk forekomstestimering samt utforsking av forekomst etter aldersgruppe og kjønn. Flere utforskende analyser kan bli utført, inkludert undersøkelse av sammenheng mellom malariaforekomst og noen potensielle risikofaktorer som alder, temperatur og bruk av myggnett ved bruk av tilfeldige effekters logistisk regresjonsmodell.

Sekundære mål: symptomatisk parasittemi på sykehusene og symptomatisk parasittemi plukket opp i samfunnet sammenlignet over tid og mellom intervensjonsarmer ved bruk av chi-square-tester (eller fisher exact tests) og logistisk regresjon (eller betinget logistisk regresjon). Sammenligninger av anemi hos barn <15 år over tid og studierarmer vil bli vurdert gjennom Cochrane Armitage trendtest og ved bruk av chi-square-tester (eller fisher exact tests) henholdsvis. En binomial logistisk regresjon vil bli brukt for å teste effekten av intervensjon på febersykdommer.

Kvalitativ datainnsamling: Data vil bli samlet gjennom fokusgruppediskusjoner (FDG), dybdeintervjuer, feltnotater, overvåking og evalueringsrapporter. I hvert samfunn vil tre FDG-er bli gjennomført - en for hver av følgende: deltakere, helsepersonell og CHWs. Dybdeintervjuer vil bli gjennomført med ledere for helseinstitusjoner, distrikts- og regionale helsedirektører og utvalgt personell fra NMCP og GHS