Bewertung der Machbarkeit der Kombination von Dihydroartemisinin-Piperaquin und Primaquin für die Massenmedikamentenverabreichung gegen Malaria in Hochendemie-Gemeinden in der Ostregion Ghanas

Malaria bleibt die Hauptursache für Mortalität und Morbidität, insbesondere bei Kindern und schwangeren Frauen in Afrika südlich der Sahara. Im Jahr 2019 tötete sie 409.000 Menschen, wobei 67 % (274.000) Kinder unter fünf Jahren in Afrika waren, während Nigeria und Ghana 2018 den höchsten absoluten Anstieg der Malariafälle verzeichneten. Die Reduzierung der Malariaübertragung um 90 % bis 2030 ist eines der wichtigsten strategischen Ziele der WHO. Aktuelle Berichte zeigen einen Aufwärtstrend der Malariaprävalenz bei Kindern im Alter zwischen 5 und 14 Jahren. Es gibt einen erneuten Aufruf zur Umsetzung der Massenmedikamentenverabreichung (MDA) in endemischen Gemeinden, was den Parasitenlevel drastisch reduzieren und den Weg für die Eliminierung ebnen könnte. Das Ghana National Malaria Elimination Programme (NMEP) ist auf dem Weg, die Malaria-Prä-Eliminierung zu erreichen, und hat sechs Bezirke für die Eliminierung vorgesehen, mit einer Positivitätsrate von weniger als 10 %. Es besteht die Notwendigkeit, die Auswirkungen der Umsetzung von MDA auf die Parasitämieprävalenz in Gemeinden mit holoendemischer Übertragung sowie auf Resistenzmarker zu bewerten. Derzeit gibt es einen Mangel an Daten, um die Programmierung und Umsetzung von MDA in Ghana zu informieren. Obwohl in Nordghana die saisonale Malaria-Chemoprävention durchgeführt wird, umfasst sie nicht den südlichen Teil des Landes, der holoendemisch für Malaria ist. Die Intermittierende Präventive Behandlung (IPT) von Kindern in Südghana hat eine Reduzierung der Parasitenlast um über 90 % gezeigt.

In einer laufenden Massentest-, Behandlungs- und Verfolgungsstudie in Ghana wurde eine Abdeckung von mehr als 75 % in den Zielgemeinden erreicht und die asymptomatische Parasitämie innerhalb eines Jahres nach 4 Runden um 24 % reduziert. Bei Massentests führt jedoch die geringe Empfindlichkeit von RDTs beim Nachweis von sehr niedriger Parasitämie (submikroskopisch) und Gametozyten dazu, dass einige Fälle keine Behandlung erhalten. Submikroskopische Parasitämie und Gametozyten werden von ACTs oft nicht erfasst und können die Übertragung neu anfachen, was MDA zu einer besseren Option macht, da alle Teilnehmer behandelt werden. Unser laufender Pilot hat gezeigt, dass 8 Runden MDA die Malariaparasitenprävalenz mit AL um mehr als 95 % reduzieren können. Könnte dies auch bei DHAP der Fall sein? Der schwankende Rückgang zeigt jedoch, dass Gametozyten in der Bevölkerung beseitigt werden müssen, damit die Ergebnisse nachhaltig sind. Wir gehen davon aus, dass die Umsetzung von MDA mit DHAP-allein und DHAP+PQ den Gametozidlevel reduzieren und die Nachhaltigkeit der Parasitenlevelreduktion verbessern wird.

Andererseits gibt es Bedenken, dass die Umsetzung von MDA in endemischen Gemeinden aufgrund von Nichteinhaltung der Behandlung durch Teilnehmer zur Entwicklung von Arzneimittelresistenz führen könnte. Um diesen Nachteil zu umgehen, werden wir die direkt beobachtete Behandlung (DOT) umsetzen. Es besteht die Notwendigkeit einer kontinuierlichen Überwachung, da in Ghana und Ruanda Varianten der validierten Marker für Artemisininresistenz im Kelch-13-Propellerbereich der Malariaparasiten gemeldet wurden. Zweitens, um die kontinuierliche Wiederanfachung der Übertragung durch restliche Parasitämie in Moskitos zu begrenzen, werden wir die MDA-Intervention sechsmal im Jahr (zweimonatlich) durchführen und ein Medikament einbeziehen, das Stadium-V-Gametozyten (einzeln niedrig dosiertes Primaquin) angreift. Das zweimonatliche Intervall ist wichtig, da es das Potenzial für die Wiederherstellung der Übertragung bei Unterbrechung reduziert. Drittens werden wir die Wirkung von DHAP+PQ mit DHAP-allein und mit der Standardbehandlung an den Kontrollstandorten vergleichen. Die Ergebnisse dieser Studie werden Daten liefern, die die politische Entscheidungsfindung unterstützen. Einige der zu beantwortenden Fragen sind: Inwieweit beeinflusst MDA die Prävalenz asymptomatischer und symptomatischer Parasitämie? Beeinflusst MDA die Prävalenz von Anämie? Gibt es eine Möglichkeit eines Wiederanstiegs von Malaria, insbesondere bei Kindern unter 5 Jahren nach Malaria-MDA? Beeinflusst MDA das Niveau der Resistenzmarker in der Bevölkerung? Wie kosteneffektiv ist die Umsetzung von MDA in einem endemischen Gebiet in Ghana? Obwohl laufende Studien gezeigt haben, dass MTTT machbar und akzeptabel ist, ist unklar, ob dies auch für MDA mit DHAP gilt. Das Ziel dieser Studie ist es, die Auswirkungen der Umsetzung von MDA in endemischen Gemeinden zu bewerten. Diese Studie wird Evidenz generieren, die die Politik bei der Auswahl von Medikamenten und der Programmierung für die Einführung von MDA in Ghana informieren wird.

Serologische Überwachung und gezielte MDA: P. falciparum ist bekannt dafür, bei Kindern einen schnellen und anhaltenden Anstieg der variantenspezifischen Antigen (VSA)-Antikörperspiegel zu verursachen. Eine Studie in Gambia hat gezeigt, dass Haushalte und benachbarte Anwesen lokale Übertragungscluster bilden. Die Erlangung natürlicher Immunität gegen Malaria nimmt mit dem Alter zu, und in Ghana wurde berichtet, dass Anti-VSA-Antikörper bei Kindern nach Infektion persistieren und dass einige dieser Antigene als Marker für Infektionen dienen könnten. Eine aktuelle gambische Studie hat nahegelegt, dass serologische Reaktionen zwischen vergangenen und gegenwärtigen Infektionen unterscheiden sowie Infektionsreservoirs widerspiegeln könnten. Da die Malariaübertragung unterbrochen wird, wird der Einsatz serologischer Überwachung unvermeidlich, um asymptomatische Infektionsherde mit MDA sowohl auf individueller als auch auf Gemeindeebene zu erfassen. Wir werden während der Überwachung sowohl für passive als auch aktive Fälle Serologie einsetzen. Dies ist der erste Versuch, die Auswirkungen von MDA auf die erworbene Immunität der Bevölkerung mit serologischen Werkzeugen für die Überwachung im Pokrom-Unterbezirk, Eastern Region von Ghana, zu bewerten.

Andererseits birgt der Arzneimitteldruck das Risiko, Isolate mit arzneimittelresistenzassoziierten Allelen zu selektieren und könnte zur Entstehung von de-novo-Resistenz gegen Artemisinine führen. Resistenz gegen die meisten Partnerwirkstoffe existiert bereits, obwohl dies die klinischen Behandlungsergebnisse mit ACTs in Afrika nicht wesentlich beeinflusst. Dennoch wurden ACTs bis zu dieser Studie hauptsächlich für das klinische Management von unkomplizierter Malaria eingesetzt. Der zusätzliche Druck durch die 6 Behandlungsrunden erfordert die Überwachung der Resistenz. Dies gilt insbesondere für die Savannenzone Ghanas, wo zuvor für einige ACTs ein verzögertes Clearance-Phänotyp berichtet wurde. Es wurde berichtet, dass die weitverbreitete Anwendung von AL zur Behandlung von Malaria die Häufigkeit der Pfmdr-1-Wildtyp-Allele N86 und D126 erhöhte, aber die Empfindlichkeit gegenüber Lumefantrin in Uganda und Kenia verringerte; es ist unklar, wie die Situation für DHAP sein wird. Dies erfordert eine aggressive Überwachung von Arzneimittelresistenzmarkern, wenn DHAP in großem Maßstab eingesetzt wird, obwohl seine Wirksamkeit in Ghana landesweit >90 % beträgt.

Ziele Das primäre Ziel dieser Studie ist es, die Wirkung der Verwendung von DHAP-allein und DHAP+PQ für MDA auf die Prävalenz von Malaria-Infektionen im Pokrom-Unterbezirk, Eastern Region von Ghana, zu bestimmen.

Sekundäre Ziele

1. Die Wirkung von MDA mit DHAP-allein und DHAP+PQ auf die Prävalenz asymptomatischer Parasitämie zu bestimmen
2. Die Auswirkung von MDA auf Anämie und fieberhafte Erkrankungen bei Kindern unter 15 Jahren zu bewerten.
3. Den Plasmodium-Parasiten in der Bevölkerung im Zeitverlauf auf Resistenzmarker zu genotypisieren.
4. Die Herausforderungen zu bestimmen, die die MDA-Umsetzung beeinflussen.

Studienort Die Studie wird im Pokrom-Unterbezirk durchgeführt, der einer von fünf Unterbezirken im Akwapim South District Health Directorate (DHD) in der Eastern Region von Ghana ist. Der Akwapim South District liegt in der semi-äquatorialen Klimaregion und erlebt zwei Regenzeiten pro Jahr, mit einem durchschnittlichen Niederschlag von 125 cm bis 200 cm. Die erste Regenzeit beginnt von Mai bis Juni mit dem stärksten Niederschlag im Juni, während die zweite Regenzeit von September bis Oktober beginnt. Laut dem Ghana Statistical Service (GSS) wird die durchschnittliche Haushaltsgröße im Akwapim South District auf 4,0 geschätzt, während die durchschnittliche Anzahl von Haushalten pro Haus oder Anwesen auf 1,6 geschätzt wird. Der Pokrom-Unterbezirk hat eine geschätzte Bevölkerung von 13.931 Einwohnern mit einer Malaria-Testpositivitätsrate von 87 %.

Einbindung der Stakeholder: Wir werden ein Treffen organisieren, um die Ziele des Projekts und seine Bedeutung für alle relevanten Stakeholder zu erklären und sie auf nationaler, regionaler, distriktbezogener und Gemeindeebene in alle Planungsphasen einzubeziehen.

Auswahl und Schulung von Gemeindegesundheitshelfern (CHWs): 36 Gemeindegesundheitshelfer werden ausgewählt (2 pro Gemeinde) und in der Anwendung von RDT für Malaria geschult und mit DHAP+PQ gemäß den nationalen Malaria-Management-Richtlinien behandelt. Diese Schulung wird vom National Malaria Control Programme und Ghana Health Service in Zusammenarbeit mit dem Noguchi Memorial Institute for Medical Research, University of Ghana, durchgeführt. Die CHWs werden ihren Gemeinden zugewiesen, in denen sie leben und bekannt sind, um die MDA in Zusammenarbeit mit dem Forschungsteam umzusetzen.

Alle Mitglieder der Haushalte in allen 3 Armen werden aufgelistet und ein Gemeinderegister für jeden Standort erstellt.

Datenerhebung Biologische Datenerhebung: Nach Einwilligung wird Blut durch ausgebildete Laborfachkräfte und Gemeindegesundheitshelfer aus einer Fingerbeere entnommen. Alle Teilnehmer werden auf das Vorhandensein von Malariaparasiten mit RDTs getestet. Zusätzlich werden 250 µl Fingerbeerenblut auf Filterpapier und 5 Tropfen in einem Mikroröhrchen für molekulare Charakterisierung von Malariaparasiten und Genomstudien gesammelt. Alle Proben werden am NMIMR gelagert. Für die Untergruppe der <15-Jährigen wird ein tragbares automatisiertes Hemocue-Photometer verwendet, um die Hämoglobinkonzentration (Hb) bei Kindern zu bestimmen. Anämie wird in dieser Studie definiert als Mild (Hb 10,0-10,9 g/dl); Mäßig (Hb 7,0-9,9 g/dl); und Schwer (Hb <7,0 g/dl); Keine Anämie (Hb >11,0 g/dl). Kinder mit schwerer Anämie (Hb <7 g/dl) werden zur Nachsorge an eine Gesundheitseinrichtung überwiesen. Diese Studie wird sich mit Anämie aller Ursachen befassen. Fragebögen werden verwendet, um Daten zu Malaria-Behandlung, Prävention und Kontrollmaßnahmen auf Haushaltsebene zu sammeln. Zwischen den Interventionen werden Gemeindegesundheitshelfer (CHWs) alle fieberhaften Fälle testen und behandeln.

Qualitative Datenerhebung: Daten werden durch Fokusgruppendiskussionen (FGD), vertiefte Interviews, Feldnotizen, Monitoring- und Evaluierungsberichte gesammelt. In jeder Gemeinde werden drei FGDs durchgeführt – eine für jede der folgenden Gruppen: Teilnehmer, Gesundheitspersonal und CHWs. Vertiefte Interviews werden mit den Leitern der Gesundheitseinrichtungen, Distrikt- und Regionalgesundheitsdirektoren und ausgewähltem Personal von NMCP und GHS geführt. FGDs und IDIs finden an vorab vereinbarten Orten statt. FGD-Teilnehmer werden in einem Halbkreis platziert, wobei Moderator und Protokollant vor ihnen sitzen. Während der FGD erhält jeder Teilnehmer die Gelegenheit, auf vom Moderator gestellte Themen zu antworten, bevor zum nächsten übergegangen wird. Dies wird getan, um sicherzustellen, dass alle aktiv an den Diskussionen teilnehmen. Teilnehmer werden auch ermutigt und erlaubt, ihre Positionen zu debattieren und zu verhandeln, um einen Konsens zu aktuellen Themen zu erreichen. Induktives Nachfragen wird bei neu auftauchenden Bereichen verwendet. Jede Diskussion wird innerhalb von 30-60 Minuten dauern. Alle Sitzungen werden mit Einwilligung der Teilnehmer in den lokalen Sprachen oder Englisch aufgenommen. Fragebögen werden an Betreuer von Kindern unter 15 Jahren ausgegeben, um die Prävalenz fieberhafter Erkrankungen vor Interventionen zu bewerten.

Sicherheitsüberwachung: In dieser Studie werden wir die Baseline mit der Post-Evaluierung der Umsetzung von MDA mit DHAP-allein und DHAP+sld-PQ vergleichen; dann die DHAP-Gruppe mit der DHAP+sld-PQ-Gruppe vergleichen; schließlich die Differenz der Differenz mit der Kontrollgruppe vergleichen. DHAP und Primaquin sind für den Einsatz in Ghana empfohlen. Dennoch werden wir unerwünschte Ereignisse überwachen und untersuchen.

Meldung unerwünschter Ereignisse: Detaillierte Informationen zu unerwünschten Ereignissen werden während der gesamten Studienlaufzeit gesammelt und ausgewertet. Das Forschungsteam wird alle Berichtsformulare für unerwünschte Ereignisse und andere vorläufige Sicherheitsdaten prüfen und einen Bericht an die IRBs liefern. Einige Teilnehmer können nach Einnahme der Interventionsmedikamente unerwünschte Reaktionen wie Magenverstimmung, Schwindel, Übelkeit, Körperschwäche usw. entwickeln. Zur Überwachung unerwünschter Ereignisse werden Teilnehmer von CHWs vier Tage lang (Tag 1, 2, 3 und 7) während und nach der Behandlung nachbeobachtet. Alle unerwünschten Ereignisse werden gemeldet und an die Gesundheitseinrichtung am Studienstandort überwiesen. Die Sicherheit der Fortsetzung der Intervention wird durch den Gesundheitsdienstleister des Teilnehmers in Zusammenarbeit mit dem PI festgestellt.

Monitoring und Evaluation: Es wird monatliche Monitoring- und Evaluierungsbesuche geben, um die Einhaltung von SOPs sicherzustellen, RDT- und ACT-Bestände aufzufüllen, sich mit dem Forschungsteam zu treffen, das Erreichte zu überprüfen, Herausforderungen zu besprechen und Empfehlungen zu geben. Um das Niveau der submikroskopischen Parasitämie oder Gametozyten, die von RDTs übersehen werden, zu bewerten, wird Mikroskopie für zufällig ausgewählte positive und negative Teilnehmer mit dünnem und dickem Ausstrich durchgeführt. Fünfzig ausgewählte mikroskopisch bestätigte Proben werden mittels PCR aus jeder Gemeinde verifiziert.

Datenanalyse

Statistische Analyse:

Baseline-Vergleich der Teilnehmer: Zusammenfassende Statistiken werden für alle Variablen in der Studie mit Mittelwert (SD) und Median (IQR) für kontinuierliche und Anteile kategorische Variablen erstellt. Die Schätzung der Gesamt-Malariaprävalenz, das primäre Ziel, wird unter Berücksichtigung der Clusterung durch Gemeinde durchgeführt; wir werden Random-Effects-Modelle verwenden, um die Clusterung zu berücksichtigen. Zusätzliche Analysen werden durchgeführt, einschließlich standortspezifischer Prävalenzschätzung sowie Untersuchung der Prävalenz nach Altersgruppe und Geschlecht. Weitere explorative Analysen können durchgeführt werden, einschließlich der Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Malariaprävalenz und einigen potenziellen Risikofaktoren wie Alter, Temperatur und Netznutzung mit Random-Effects-Logistic-Regressionsmodellen.

Sekundäre Ziele: Symptomatische Parasitämie in den Krankenhäusern und symptomatische Parasitämie, die in der Gemeinde erfasst wird, werden im Zeitverlauf und zwischen Interventionsarmen mit Chi-Quadrat-Tests (oder Fisher-Exakt-Tests) und logistischer Regression (oder bedingter logistischer Regression) verglichen. Vergleiche von Anämie bei Kindern <15 Jahren über Zeit und Studienarme werden mit dem Cochrane-Armitage-Trendtest bzw. Chi-Quadrat-Tests (oder Fisher-Exakt-Tests) bewertet. Eine binomiale logistische Regression wird verwendet, um die Auswirkung der Intervention auf fieberhafte Erkrankungen zu testen.

Qualitative Datenerhebung: Daten werden durch Fokusgruppendiskussionen (FGD), vertiefte Interviews, Feldnotizen, Monitoring- und Evaluierungsberichte gesammelt. In jeder Gemeinde werden drei FGDs durchgeführt – eine für jede der folgenden Gruppen: Teilnehmer, Gesundheitspersonal und CHWs. Vertiefte Interviews werden mit den Leitern der Gesundheitseinrichtungen, Distrikt- und Regionalgesundheitsdirektoren und ausgewähltem Personal von NMCP und GHS geführt.