Beoordeling van de haalbaarheid van het combineren van dihydroartemisinine piperaquine en primaquine voor malaria massa-medicijntoediening in gemeenschappen met een hoge endemische prevalentie in de Oostelijke Regio van Ghana

Malaria blijft de belangrijkste oorzaak van sterfte en ziekte, vooral onder kinderen en zwangere vrouwen in Afrika ten zuiden van de Sahara. In 2019 eiste het 409.000 levens, waarvan 67% (274.000) kinderen onder de 5 jaar in Afrika, terwijl Nigeria en Ghana in 2018 de grootste absolute stijging van malaria-gevallen kenden. Het verminderen van de malariatransmissie met 90% tegen 2030 is een van de belangrijkste strategische doelstellingen van de WHO. Recente rapporten tonen een stijgende trend in de prevalentie van malaria bij kinderen tussen 5 en 14 jaar. Er is een vernieuwde oproep om massale toediening van geneesmiddelen (MDA) in endemische gemeenschappen te implementeren, wat het parasietniveau drastisch kan verlagen en de weg kan banen voor eliminatie. Het Ghana National Malaria Elimination Programme (NMEP) is op weg naar malaria-pre-eliminatie en heeft zes districten aangewezen voor eliminatie met een slide-positiviteitspercentage van minder dan 10%. Er is behoefte om de impact van het implementeren van MDA op de prevalentie van parasitemie in gemeenschappen met holo-endemische transmissie en resistentiemarkers te beoordelen. Momenteel is er een gebrek aan gegevens om de programmering en implementatie van MDA in Ghana te informeren. Hoewel seizoensgebonden malaria-chemopreventie wordt geïmplementeerd in Noord-Ghana, omvat het niet het zuidelijke deel van het land, dat holo-endemisch is voor malaria. Intermittent Preventive Treatment (IPT) van kinderen in Zuid-Ghana heeft een vermindering van de parasietbelasting met meer dan 90% aangetoond.

In een lopende massale test-, behandel- en volgstudie in Ghana werd een dekking van meer dan 75% bereikt in doelgemeenschappen en werd asymptomatische parasitemie met 24% verminderd in één jaar na 4 rondes. Bij massale testen leidt de lage gevoeligheid van RDT's bij het detecteren van zeer lage parasitemie (sub-microscopisch) en gametocyten echter tot het missen van behandeling bij sommige gevallen. Sub-microscopische parasitemie en gametocyten worden vaak niet aangepakt door ACT's en kunnen de transmissie opnieuw aanwakkeren, waardoor MDA een betere optie is omdat alle deelnemers worden behandeld. Onze lopende pilot heeft aangetoond dat 8 rondes van MDA de prevalentie van malariaparasieten met meer dan 95% kunnen verminderen met behulp van AL. Zou dit ook het geval kunnen zijn met DHAP? Het fluctuerende niveau van afname toont echter aan dat gametocyten uit de populatie moeten worden verwijderd om de resultaten duurzaam te laten zijn. We veronderstellen dat het implementeren van MDA met alleen DHAP en DHAP+PQ het gametocide-niveau zal verlagen en de duurzaamheid van de verlaging van het parasietniveau zal verbeteren.

Aan de andere kant zijn er zorgen dat het implementeren van MDA in endemische gemeenschappen kan leiden tot de ontwikkeling van geneesmiddelenresistentie doordat deelnemers zich niet aan de behandeling houden. Om dit nadeel te omzeilen, zullen we direct geobserveerde behandeling (DOT) implementeren. Er is behoefte aan continue surveillance, aangezien de aanwezigheid van varianten van de gevalideerde markers van artemisinineresistentie in het kelch 13 propeller-domein van de malariaparasieten is gerapporteerd in Ghana en Rwanda. Ten tweede, om continue hernieuwde transmissie door resterende parasitemie in muggen te beperken, zullen we MDA-interventie zes keer per jaar (tweemaandelijks) uitvoeren en een geneesmiddel opnemen dat gericht is op stadium V-gametocyten (enkele lage dosis Primaquine). Het tweemaandelijkse interval is belangrijk omdat het het potentieel voor het herstellen van transmissie wanneer deze wordt onderbroken vermindert. Ten derde zullen we het effect van het gebruik van DHAP+PQ vergelijken met alleen DHAP en met de standaardzorg in de controlelocaties. De bevindingen van deze proef zullen gegevens opleveren die het beleidsvormingsproces zullen ondersteunen. Enkele van de vragen die moeten worden beantwoord, zijn: in welke mate beïnvloedt MDA de prevalentie van asymptomatische en symptomatische parasitemie? Beïnvloedt MDA de prevalentie van anemie? Is er een mogelijkheid van een terugval in malaria, vooral bij kinderen onder de 5 jaar na malaria-MDA? Beïnvloedt MDA het niveau van resistentiemarkers in de populatie? Wat is de kosteneffectiviteit van het implementeren van MDA in een endemisch gebied in Ghana? Hoewel lopende studies hebben aangetoond dat MTTT haalbaar en acceptabel is, is het niet duidelijk of dit hetzelfde zou zijn voor MDA met behulp van DHAP. Het doel van deze studie is om de impact van het implementeren van MDA in endemische gemeenschappen te beoordelen. Deze studie zal bewijs genereren dat het beleid zal informeren over de keuze van geneesmiddelen en programmering voor de uitrol van MDA in Ghana.

Serologische surveillance en gerichte MDA: P. falciparum staat bekend om een snelle en aanhoudende toename van variant-specifieke antigeen (VSA) antilichaamniveaus bij kinderen. Een studie in Gambia heeft aangetoond dat huishoudens en naburige compounden lokale transmissieclusters vormen. De verwerving van natuurlijke immuniteit tegen malaria neemt toe met de leeftijd, en in Ghana is gerapporteerd dat anti-VSA-antilichamen bij kinderen aanhouden na infectie en dat sommige van deze antigenen kunnen dienen als markers van infecties. Een recente Gambiaanse studie suggereert dat serologische responsen onderscheid kunnen maken tussen vroegere en huidige infecties en reservoirs van infectie kunnen weerspiegelen. Naarmate malariatransmissie wordt onderbroken, wordt het gebruik van serologische surveillance onvermijdelijk bij het richten op asymptomatische infectiehaarden met behulp van MDA, zowel op individueel als op gemeenschapsniveau. We zullen serologie gebruiken tijdens surveillance voor zowel passieve als actieve gevallen. Dit is de eerste poging om de impact van MDA op de verworven immuniteit van de populatie te beoordelen met behulp van serologische hulpmiddelen voor surveillance in het Pokrom-subdistrict, Oostelijke Regio van Ghana.

Aan de andere kant brengt geneesmiddeldruk het risico met zich mee van selectie van isolaten met geneesmiddelresistentie-geassocieerde allelen en zou dit kunnen leiden tot de opkomst van de novo-resistentie tegen artemisininen. Resistentie tegen de meeste partner-geneesmiddelen bestaat al, hoewel dit de klinische behandelingsresultaten met ACT's in Afrika niet significant beïnvloedt. Desalniettemin zijn ACT's tot nu toe voornamelijk gebruikt voor klinisch management van ongecompliceerde malaria. De extra druk die wordt veroorzaakt door de 6 rondes behandeling vereist monitoring van resistentie. Dit geldt vooral in de savannezone van Ghana, waar eerder een vertraagd klaringfenotype is gerapporteerd voor sommige ACT's. Er is gerapporteerd dat wijdverbreid gebruik van AL om malaria te behandelen de frequenties van Pfmdr-1 wilde allelen N86 en D126 verhoogde, maar de gevoeligheid voor lumefantrine verminderde in Oeganda en Kenia; het is niet duidelijk wat de situatie zal zijn voor DHAP. Dit maakt agressieve surveillance voor geneesmiddelresistentiemarkers noodzakelijk wanneer DHAP op grote schaal wordt gebruikt, hoewel de effectiviteit in Ghana landelijk >90% is.

Doelstellingen De primaire doelstelling van deze studie is het bepalen van het effect van het gebruik van alleen DHAP en DHAP+PQ voor MDA op de prevalentie van malaria-infectie in het Pokrom-subdistrict, Oostelijke Regio van Ghana.

Secundaire doelstellingen

1. Het bepalen van het effect van MDA met alleen DHAP en DHAP+PQ op de prevalentie van asymptomatische parasitemie
2. Het beoordelen van het effect van MDA op anemie en febriele ziekten bij kinderen onder de 15 jaar.
3. Het genotyperen van de plasmodiumparasiet in de populatie over tijd voor markers van resistentie.
4. Het bepalen van de uitdagingen die de implementatie van MDA beïnvloeden.

Studielocatie De studie zal worden uitgevoerd in het Pokrom-subdistrict, dat een van de vijf subdistricten is in het Akwapim South District Health Directorate (DHD) in de Oostelijke Regio van Ghana. Het Akwapim South District ligt in het semi-equatoriale klimaatgebied en kent twee regenseizoenen per jaar, met een gemiddelde regenval van 125 cm tot 200 cm. Het eerste regenseizoen loopt van mei tot juni met de zwaarste regenval in juni, terwijl het tweede regenseizoen loopt van september tot oktober. Volgens de Ghana Statistical Service (GSS) wordt de gemiddelde huishoudgrootte in het Akwapim South District geschat op 4,0, terwijl het gemiddelde aantal huishoudens per huis of compound wordt geschat op 1,6. Het Pokrom-subdistrict heeft een geschatte bevolking van 13.931 inwoners met een malaria-testpositiviteitspercentage van 87%.

Betrokkenheid van belanghebbenden: We zullen een bijeenkomst organiseren om de doelstellingen van het project en het belang ervan uit te leggen aan alle relevante belanghebbenden en hen te betrekken bij alle fasen van de planning op nationaal, regionaal, district- en gemeenschapsniveau.

Selectie en training van Gemeenschapsgezondheidswerkers (CHW's): 36 gemeenschapsgezondheidswerkers zullen worden geselecteerd (2 per gemeenschap) en getraind in het gebruik van RDT voor malaria en behandeld met DHAP+PQ volgens de nationale richtlijnen voor malaria-management. Deze training zal worden uitgevoerd door het National Malaria Control Programme en de Ghana Health Service in samenwerking met het Noguchi Memorial Institute for Medical Research, Universiteit van Ghana. De CHW's zullen worden toegewezen aan hun gemeenschappen waar ze wonen en bekend zijn om de MDA te implementeren in samenwerking met het onderzoeksteam.

Alle leden van huishoudens in alle 3 armen zullen worden geregistreerd en een gemeenschapsregister zal worden ontwikkeld voor elke locatie.

Gegevensverzameling Biologische gegevensverzameling: Na toestemming zal bloed worden afgenomen via een vingerprik door getrainde laboratoriumprofessionals en gemeenschapsgezondheidswerkers. Alle deelnemers zullen worden getest op de aanwezigheid van malariaparasieten met behulp van RDT's. Daarnaast zal 250 µl vingerprikbloed worden verzameld op filterpapier en 5 druppels in een microtubule voor moleculaire karakterisering van malariaparasieten en genomische studies. Alle monsters zullen worden opgeslagen bij NMIMR. Voor de subgroepstudie bij kinderen <15 jaar zal een draagbare geautomatiseerde Hemocue-fotometer worden gebruikt om de concentratie van hemoglobine (Hb) bij kinderen te bepalen. Anemie in deze studie zal worden gedefinieerd als Mild (Hb 10,0-10,9 g/dl); Matig (Hb 7,0-9,9 g/dl); en Ernstig (Hb <7,0 g/dl); Geen anemie (Hb >11,0 g/dl). Kinderen met ernstige anemie (Hb <7 g/dl) zullen worden doorverwezen naar een gezondheidsfaciliteit voor follow-up. Deze proef zal zich bezighouden met anemie door alle oorzaken. Vragenlijsten zullen worden gebruikt om gegevens te verzamelen over malaria-behandeling, preventie en controlemaatregelen op huishoudniveau. Tussen interventies zullen Gemeenschapsgezondheidswerkers (CHW's) alle febriele gevallen testen en behandelen.

Kwalitatieve gegevensverzameling: Gegevens zullen worden verzameld via focusgroepdiscussies (FGD), diepte-interviews, veldnotities, monitoring- en evaluatierapporten. In elke gemeenschap zullen drie FGD's worden gehouden - één voor elk van de volgende groepen: deelnemers, gezondheidspersoneel en CHW's. Diepte-interviews zullen worden gehouden met de hoofden van gezondheidsfaciliteiten, districts- en regionale gezondheidsdirecteuren en geselecteerd personeel van het NMCP en GHS. FGD's en IDI zullen plaatsvinden op vooraf afgesproken locaties. FGD-deelnemers zullen in een halve cirkel worden geplaatst met de moderator en notulist voor hen. Tijdens FGD krijgt elke deelnemer de gelegenheid om te reageren op kwesties die door de moderator worden gesteld voordat wordt overgegaan naar een volgende. Dit zal worden gedaan om ervoor te zorgen dat iedereen actief deelneemt aan de discussies. Deelnemers zullen ook worden toegestaan en aangemoedigd om hun standpunten te bediscussiëren en te onderhandelen om tot consensus te komen over actuele kwesties. Inductief doorvragen zal worden gebruikt op opkomende nieuwe gebieden. Elke discussie zal 30-60 minuten duren. Alle sessies zullen worden opgenomen met toestemming van de deelnemers in de lokale talen of Engels. Vragenlijsten zullen worden afgenomen bij verzorgers van kinderen onder de 15 jaar om de prevalentie van febriele ziekten vóór interventies te beoordelen.

Veiligheidsmonitoring: In deze proef zullen we de baseline vergelijken met post-evaluatie implementatie van MDA met alleen DHAP en DHAP+sld-PQ; vervolgens de DHAP-groep vergelijken met de DHAP+sld-PQ-groep; en ten slotte het verschil van verschil vergelijken met de controlegroep. DHAP en Primaquine worden aanbevolen voor gebruik in Ghana. Desalniettemin zullen we bijwerkingen monitoren en onderzoeken.

Rapportage van bijwerkingen: Gedetailleerde informatie over bijwerkingen zal worden verzameld en geëvalueerd gedurende de uitvoering van de proef. Het onderzoeksteam zal alle Adverse Event Report Forms en andere tussentijdse veiligheidsgegevens beoordelen en zal een rapport verstrekken aan de IRB's. Sommige deelnemers kunnen bijwerkingen ontwikkelen na het nemen van de interventiegeneesmiddelen, zoals maagklachten, duizeligheid, misselijkheid, lichaamszwakte, enz. Om bijwerkingen te monitoren, zullen deelnemers worden opgevolgd door CHW's gedurende vier dagen (dag 1, 2, 3 en 7) tijdens en na de behandeling. Alle bijwerkingen zullen worden gerapporteerd en doorverwezen naar de gezondheidsfaciliteit op de proeflocatie. De veiligheid van het voortzetten van de interventie zal worden vastgesteld door de zorgverlener van de deelnemer in samenwerking met de PI.

Monitoring en Evaluatie: Er zullen maandelijkse monitoring- en evaluatiebezoeken zijn om naleving van SOP's te waarborgen, RDT- en ACT-voorraden aan te vullen, en om het onderzoeksteam te ontmoeten, te bespreken wat er is gedaan, uitdagingen te bespreken en aanbevelingen te doen. Om het niveau van sub-microscopische parasitemie of gametocyten die door RDT worden gemist te beoordelen, zal microscopie worden uitgevoerd voor willekeurig geselecteerde positieve en negatieve deelnemers met behulp van dunne en dikke film. Vijftig geselecteerde bevestigde microscopische monsters zullen worden geverifieerd met behulp van PCR uit elke gemeenschap.

Gegevensanalyse

Statistische Analyse:

Baseline-vergelijking van deelnemers: Samenvattende statistieken zullen worden geproduceerd voor alle variabelen in de studie met behulp van gemiddelde (SD) en mediaan (IQR) voor continue en proporties categorische variabelen. Schatting van de algehele malariaprevalentie, de primaire doelstelling, zal worden gedaan rekening houdend met clustering per gemeenschap; we zullen random effect-modellen gebruiken om clustering te verantwoorden. Aanvullende analyses zullen worden uitgevoerd, waaronder locatiespecifieke prevalentieschattingen en het verkennen van prevalentie per leeftijdsgroep en geslacht. Meer verkennende analyses kunnen worden uitgevoerd, waaronder het onderzoeken van associaties tussen malariaprevalentie en enkele potentiële risicofactoren zoals leeftijd, temperatuur en gebruik van netten met behulp van random effects logistische regressiemodellen.

Secundaire doelstellingen: symptomatische parasitemie in de ziekenhuizen en symptomatische parasitemie opgepikt in de gemeenschap worden vergeleken over tijd en tussen interventiearmen met behulp van chi-kwadraattoetsen (of Fisher exacte toetsen) en logistische regressie (of conditionele logistische regressie). Vergelijkingen van anemie bij kinderen <15 jaar over tijd en studiegroepen zullen worden beoordeeld via Cochrane Armitage trendtoets en respectievelijk met behulp van chi-kwadraattoetsen (of Fisher exacte toetsen). Een binomiale logistische regressie zal worden gebruikt om de impact van de interventie op febriele ziekten te testen.

Kwalitatieve gegevensverzameling: Gegevens zullen worden verzameld via focusgroepdiscussies (FGD), diepte-interviews, veldnotities, monitoring- en evaluatierapporten. In elke gemeenschap zullen drie FGD's worden gehouden - één voor elk van de volgende groepen: deelnemers, gezondheidspersoneel en CHW's. Diepte-interviews zullen worden gehouden met de hoofden van gezondheidsfaciliteiten, districts- en regionale gezondheidsdirecteuren en geselecteerd personeel van het NMCP en GHS