Оценка возможности комбинирования дигидроартемизинина пиперахина и примахина для массового введения лекарств против малярии в сообществах с высокой эндемичностью в Восточном регионе Ганы

Малярия остается основной причиной смертности и заболеваемости, особенно среди детей и беременных женщин в странах Африки к югу от Сахары. В 2019 году она унесла жизни 409 000 человек, из которых 67% (274 000) составляли дети в возрасте до 5 лет в Африке, в то время как в 2018 году Нигерия и Гана показали наибольший абсолютный рост случаев малярии. Снижение передачи малярии на 90% к 2030 году является одной из основных стратегических целей ВОЗ. Недавние отчеты выявляют тенденцию к росту распространенности малярии среди детей в возрасте от 5 до 14 лет. Вновь звучит призыв к внедрению массового введения лекарственных препаратов (МВЛП) в эндемичных сообществах, что может значительно снизить уровень паразитов и проложить путь к элиминации. Национальная программа по элиминации малярии Ганы (NMEP) находится на пути к достижению предэлиминации малярии и определила шесть районов для элиминации с уровнем положительных результатов микроскопии менее 10%. Необходимо оценить влияние внедрения МВЛП на распространенность паразитемии в сообществах с голоэндемичной передачей, а также на маркеры резистентности. В настоящее время недостаточно данных для информирования о планировании и реализации МВЛП в Гане. Хотя сезонная химиопрофилактика малярии внедряется в Северной Гане, она не включает южную часть страны, которая является голоэндемичной по малярии. Прерывистое профилактическое лечение (ППЛ) детей в южной Гане продемонстрировало снижение паразитарной нагрузки более чем на 90%.

В текущем исследовании массового тестирования, лечения и отслеживания в Гане охват более 75% был достигнут в целевых сообществах, а бессимптомная паразитемия снизилась на 24% за один год после 4 раундов. Однако при массовом тестировании низкая чувствительность БТР в обнаружении очень низкой паразитемии (субмикроскопической) и гаметоцитов приводит к тому, что некоторые случаи пропускают лечение. Субмикроскопическая паразитемия и гаметоциты часто не являются мишенью для АКТ и могут подпитывать передачу, что делает МВЛП лучшим вариантом, поскольку все участники получают лечение. Наш текущий пилотный проект показал, что 8 раундов МВЛП могут снизить распространенность малярийного паразита более чем на 95% с использованием АЛ. Может ли это быть так с ДХАП? Однако колеблющийся уровень снижения показывает, что для устойчивости результатов необходимо очистить популяцию от гаметоцитов. Мы предполагаем, что внедрение МВЛП с использованием только ДХАП и ДХАП+ПХ снизит уровень гаметоцитов и улучшит устойчивость снижения уровня паразитов.

С другой стороны, существуют опасения, что внедрение МВЛП в эндемичных сообществах может привести к развитию лекарственной устойчивости из-за несоблюдения участниками лечения. Чтобы обойти этот недостаток, мы внедрим лечение под непосредственным наблюдением (ТПН). Необходим постоянный эпиднадзор, поскольку в Гане и Руанде сообщалось о наличии вариантов валидированных маркеров устойчивости к артемизинину в пропеллерном домене kelch 13 малярийных паразитов. Во-вторых, чтобы ограничить постоянное подпитывание передачи от остаточной паразитемии у комаров, мы будем проводить вмешательство МВЛП шесть раз в год (раз в два месяца), а также включать препарат, нацеленный на гаметоциты стадии V (однократная низкая доза примахин). Двухмесячный интервал важен, поскольку он снижает потенциал восстановления передачи при ее прерывании. В-третьих, мы сравним эффект использования ДХАП+ПХ с использованием только ДХАП и со стандартом лечения на контрольных участках. Результаты этого испытания предоставят данные, которые поддержат принятие политических решений. Некоторые вопросы, на которые необходимо ответить, включают: в какой степени МВЛП влияет на распространенность бессимптомной и симптоматической паразитемии малярии? Влияет ли МВЛП на распространенность анемии? Существует ли возможность рецидива малярии, особенно у детей до 5 лет, после МВЛП по малярии? Влияет ли МВЛП на уровень маркеров резистентности в популяции? Какова экономическая эффективность внедрения МВЛП в эндемичном районе Ганы? Хотя текущие исследования показали, что МТТТ осуществимо и приемлемо, неясно, будет ли это так же для МВЛП с использованием ДХАП. Целью этого исследования является оценка влияния внедрения МВЛП в эндемичных сообществах. Это исследование позволит получить доказательства, которые проинформируют политику выбора лекарств и планирования внедрения МВЛП в Гане.

Серологический надзор и целенаправленное МВЛП: Известно, что P. falciparum вызывает быстрое и устойчивое повышение уровня антител к вариантно-специфическим антигенам (ВСА) у детей. Исследование в Гамбии показало, что домохозяйства и соседние домовладения образуют локальные кластеры передачи. Приобретение естественного иммунитета против малярии увеличивается с возрастом, и в Гане сообщалось, что анти-ВСА антитела сохраняются у детей после инфекции, и что некоторые из этих антигенов могут служить маркерами инфекций. Недавнее гамбийское исследование предположило, что серологические ответы могут дифференцировать прошлые и настоящие инфекции, а также отражать резервуары инфекции. Поскольку передача малярии прерывается, использование серологического надзора становится неизбежным для нацеливания на бессимптомные очаги инфекций с помощью МВЛП как на индивидуальном, так и на общественном уровнях. Мы будем использовать серологию во время надзора как за пассивными, так и за активными случаями. Это первая попытка оценить влияние МВЛП на приобретенный популяционный иммунитет с использованием серологических инструментов для надзора в суб-районе Покром в Восточной области Ганы.

С другой стороны, лекарственное давление представляет риск отбора изолятов с аллелями, ассоциированными с лекарственной устойчивостью, и может привести к возникновению de novo устойчивости к артемизининам. Устойчивость к большинству препаратов-партнеров уже существует, хотя это незначительно влияет на клинические результаты лечения АКТ в Африке. Тем не менее, до этого исследования АКТ в основном использовались для клинического лечения неосложненной малярии. Дополнительное давление, создаваемое 6 раундами лечения, требует мониторинга устойчивости. Это особенно актуально в саванной зоне Ганы, где ранее сообщалось о фенотипе замедленного клиренса для некоторых АКТ. Сообщалось, что широкое использование АЛ для лечения малярии увеличило частоту диких аллелей Pfmdr-1 N86 и D126, но снизило чувствительность к люмефантрину в Уганде и Кении; неясно, какой будет ситуация с ДХАП. Это требует агрессивного надзора за маркерами лекарственной устойчивости при использовании ДХАП в больших масштабах, хотя его эффективность в Гане составляет >90% по всей стране.

Цели Основной целью этого исследования является определение эффекта использования только ДХАП и ДХАП+ПХ для МВЛП на распространенность малярийной инфекции в суб-районе Покром, Восточная область Ганы.

Вторичные цели

1. Определить влияние МВЛП с использованием только ДХАП и ДХАП+ПХ на распространенность бессимптомной паразитемии
2. Оценить влияние МВЛП на анемию и лихорадочные заболевания у детей до 15 лет.
3. Генотипировать плазмодийного паразита в популяции с течением времени для маркеров резистентности.
4. Определить проблемы, влияющие на реализацию МВЛП.

Место проведения исследования Исследование будет проводиться в суб-районе Покром, который является одним из пяти суб-районов в директорате здравоохранения района Аквапим Юг (DHD) в Восточной области Ганы. Район Аквапим Юг находится в пределах полуэкваториального климатического региона и имеет два сезона дождей в году со средним количеством осадков от 125 до 200 см. Первый сезон дождей длится с мая по июнь с наибольшим количеством осадков в июне, а второй сезон дождей — с сентября по октябрь. Согласно Статистической службе Ганы (GSS), средний размер домохозяйства в районе Аквапим Юг оценивается в 4,0 человека, а среднее количество домохозяйств на один дом или домовладение — 1,6. Суб-район Покром имеет оценочное население 13 931 житель с уровнем положительных тестов на малярию 87%.

Вовлечение заинтересованных сторон: Мы организуем встречу для объяснения целей проекта и его важности всем соответствующим заинтересованным сторонам и будем вовлекать их на всех этапах планирования на национальном, региональном, районном и общественном уровнях.

Отбор и обучение добровольных помощников по здоровью сообщества (ДПЗС): 36 помощников по здоровью сообщества будут отобраны (по 2 на сообщество) и обучены использованию БТР для малярии и лечению ДХАП+ПХ в соответствии с национальными руководствами по ведению малярии. Это обучение будет проводиться Национальной программой по контролю за малярией и Службой здравоохранения Ганы в сотрудничестве с Мемориальным институтом медицинских исследований Ногучи Университета Ганы. ДПЗС будут прикреплены к своим сообществам, где они живут и знают, как внедрять МВЛП в сотрудничестве с исследовательской группой.

Все члены домохозяйств во всех 3 группах будут перечислены, и для каждого участка будет разработан общественный реестр.

Сбор данных Биологический сбор данных: После получения согласия кровь будет взята из пальца обученными лабораторными специалистами и помощниками по здоровью сообщества. Все участники будут протестированы на наличие малярийных паразитов с помощью БТР. Кроме того, 250 мкл крови из пальца будут собраны на фильтровальную бумагу и 5 капель в микропробирку для молекулярной характеристики малярийных паразитов и геномных исследований. Все образцы будут храниться в NMIMR. Для подгруппового исследования детей <15 лет портативный автоматический фотометр Hemocue будет использоваться для определения концентрации гемоглобина (Hb) у детей. Анемия в этом исследовании будет определяться как легкая (Hb 10,0-10,9 г/дл); умеренная (Hb 7,0-9,9 г/дл); и тяжелая (Hb <7,0 г/дл); отсутствие анемии (Hb >11,0 г/дл). Дети с тяжелой анемией (Hb <7 г/дл) будут направлены в медицинское учреждение для наблюдения. Это испытание будет иметь дело со всеми причинами анемии. Анкеты будут использоваться для сбора данных о лечении, профилактике и мерах контроля малярии на уровне домохозяйства. Между вмешательствами помощники по здоровью сообщества (ДПЗС) будут тестировать и лечить все лихорадочные случаи.

Качественный сбор данных: Данные будут собираться через фокус-групповые обсуждения (ФГО), углубленные интервью, полевые заметки, мониторинг и отчеты по оценке. В каждом сообществе будет проведено три ФГО — по одному для каждой из следующих групп: участники, медицинский персонал и ДПЗС. Углубленные интервью будут проведены с руководителями медицинских учреждений, районными и региональными директорами здравоохранения и отобранным персоналом из NMCP и GHS. ФГО и УИ будут проводиться в заранее согласованных местах. Участники ФГО будут сидеть полукругом, а модератор и стенографист будут сидеть перед ними. Во время ФГО каждому участнику будет предоставлена возможность ответить на вопросы, поставленные модератором, прежде чем перейти к следующему. Это будет сделано для обеспечения активного участия всех в обсуждениях. Участникам также будет разрешено и предложено обсуждать и договариваться о своих позициях для достижения консенсуса по актуальным вопросам. Индуктивное зондирование будет использоваться для возникающих новых областей. Каждое обсуждение будет длиться от 30 до 60 минут. Все сессии будут записаны на аудио с согласия участников на местных языках или английском. Анкеты будут розданы опекунам детей до 15 лет для оценки распространенности лихорадочных заболеваний до вмешательств.

Мониторинг безопасности: В этом испытании мы сравним исходные данные с пост-оценочной реализацией МВЛП с использованием только ДХАП и ДХАП+однодоз-ПХ; затем сравним группу ДХАП с группой ДХАП+однодоз-ПХ; наконец, сравним разницу разниц с контрольной группой. ДХАП и примахин рекомендованы к применению в Гане. Тем не менее, мы будем отслеживать и расследовать нежелательные явления.

Отчетность о нежелательных явлениях: Подробная информация о нежелательных явлениях будет собираться и оцениваться на протяжении всего проведения испытания. Исследовательская группа рассмотрит все формы отчетов о нежелательных явлениях и другие промежуточные данные по безопасности и предоставит отчет в КЭ. Некоторые участники могут испытывать побочные реакции после приема исследуемых препаратов, такие как расстройство желудка, головокружение, тошнота, слабость и т.д. Для мониторинга нежелательных явлений участники будут наблюдаться ДПЗС в течение четырех дней (день 1, 2, 3 и 7) во время и после лечения. Все нежелательные явления будут сообщены и направлены в медицинское учреждение на месте испытания. Безопасность продолжения вмешательства будет определена лечащим врачом участника в сотрудничестве с главным исследователем.

Мониторинг и оценка: Будут проводиться ежемесячные визиты по мониторингу и оценке для обеспечения соблюдения СОП, пополнения запасов БТР и АКТ, встреч с исследовательской группой, обзора проделанной работы, обсуждения проблем и выработки рекомендаций. Для оценки уровня субмикроскопической паразитемии или гаметоцитов, пропущенных БТР, будет проводиться микроскопия для случайно отобранных положительных и отрицательных участников с использованием тонкого и толстого мазка. Пятьдесят отобранных подтвержденных микроскопических образцов из каждого сообщества будут проверены с помощью ПЦР.

Анализ данных

Статистический анализ:

Базовое сравнение участников: Сводная статистика будет произведена для всех переменных в исследовании с использованием среднего (СО) и медианы (МКР) для непрерывных и пропорций категориальных переменных. Оценка общей распространенности малярии, основной цели, будет выполнена с учетом кластеризации по сообществу; мы будем использовать модели со случайными эффектами для учета кластеризации. Будут выполнены дополнительные анализы, включая оценку распространенности по конкретным участкам, а также изучение распространенности по возрастным группам и полу. Могут быть выполнены более разведочные анализы, включая изучение связи между распространенностью малярии и некоторыми потенциальными факторами риска, такими как возраст, температура и использование сеток, с использованием логистической регрессионной модели со случайными эффектами.

Вторичные цели: симптоматическая паразитемия в больницах и симптоматическая паразитемия, выявленная в сообществе, будет сравниваться во времени и между группами вмешательства с использованием критерия хи-квадрат (или точного критерия Фишера) и логистической регрессии (или условной логистической регрессии). Сравнения анемии у детей <15 лет во времени и между группами исследования будут оценены с помощью критерия тенденций Кохрена-Армитиджа и с использованием критерия хи-квадрат (или точного критерия Фишера) соответственно. Биномиальная логистическая регрессия будет использоваться для проверки влияния вмешательства на лихорадочные заболевания.

Качественный сбор данных: Данные будут собираться через фокус-групповые обсуждения (ФГО), углубленные интервью, полевые заметки, мониторинг и отчеты по оценке. В каждом сообществе будет проведено три ФГО — по одному для каждой из следующих групп: участники, медицинский персонал и ДПЗС. Углубленные интервью будут проведены с руководителями медицинских учреждений, районными и региональными директорами здравоохранения и отобранным персоналом из NMCP и GHS