Dihydroartemisiini-piperakiinin ja primaakiinin yhdistelmän toteutettavuuden arviointi malarian massalääkkeenhallintaan korkean endemisyyden yhteisöissä Ghanan itäisellä alueella

Malaria on edelleen tärkein kuolleisuuden ja sairastuvuuden aiheuttaja erityisesti lapsilla ja raskaana olevilla naisilla Saharan eteläpuolisessa Afrikassa. Vuonna 2019 se surmasi 409 000 ihmistä, joista 67 % (274 000) oli alle 5-vuotiaita lapsia Afrikassa, kun taas vuonna 2018 Nigeriassa ja Ghanassa oli suurin absoluuttinen lisäys malariatapauksissa. Malariatartuntojen vähentäminen 90 %:lla vuoteen 2030 mennessä on yksi WHO:n tärkeimmistä strategisista tavoitteista. Viimeaikaiset raportit paljastavat malarian esiintyvyyden nousutrendin 5–14-vuotiaiden lasten keskuudessa. On uudelleen esitetty vaatimus massalääkehoidon (MDA) toteuttamisesta endeemisissä yhteisöissä, mikä voisi vähentää merkittävästi loisten määrää ja tasata tietä malarian hävittämiselle. Ghanan kansallinen malarian hävittämisohjelma (NMEP) on matkalla kohti malarian esihävittämistä ja on varannut kuusi piiriä hävittämiseen, joissa liukumäpositiivisuusaste on alle 10 %. On tarpeen arvioida MDA:n toteuttamisen vaikutusta parasiittiverisyyden esiintyvyyteen holo-endemisissä tartuntayhteisöissä sekä resistenssimarkkereihin. Tällä hetkellä Ghanassa on vähän tietoja MDA:n ohjelmoinnin ja toteutuksen tukemiseksi. Vaikka kausittaista malaria-kemopreventiota toteutetaan Pohjois-Ghanassa, se ei sisällä maan eteläosaa, joka on holoendeminen malaria-alue. Etelä-Ghanassa lasten ajoittainen ehkäisevä hoito (IPT) on osoittanut yli 90 %:n parasiittikuorman vähenemisen.

Ghanassa käynnissä olevassa massatestauksen, hoidon ja seurannan tutkimuksessa yli 75 %:n kattavuus saavutettiin kohdeyhteisöissä ja oireettoman parasiittiverisyyden väheneminen oli 24 % vuodessa neljän kierroksen jälkeen. Massatestauksessa RDT-testien alhainen herkkyys hyvin matalan parasiittiverisyyden (submikroskooppisen) ja gametosyyttien havaitsemisessa johtaa kuitenkin siihen, että jotkut tapaukset jäävät hoidosta. Submikroskooppista parasiittiverisyyttä ja gametosyyttejä ei usein kohdenneta ACT-lääkkeillä, ja ne voivat lisätä tartuntojen leviämistä, mikä tekee MDA:sta paremman vaihtoehdon, koska kaikki osallistujat hoidetaan. Käynnissä oleva pilot-tutkimuksemme on osoittanut, että 8 kierrosta MDA:ta voi vähentää malariaparasiittien esiintyvyyttä yli 95 %:lla AL-lääkettä käyttäen. Pitäisikö tämän olla sama DHAP:lla? Kuitenkin vähenemisen vaihteleva taso osoittaa, että gametosyyttien on poistuttava väestöstä, jotta tulokset olisivat kestäviä. Oletamme, että MDA:n toteuttaminen käyttäen pelkästään DHAP:ta ja DHAP+PQ:ta vähentää gametosiditasoa ja parantaa parasiittitason vähenemisen kestävyyttä.

Toisaalta on huolenaiheita, että MDA:n toteuttaminen endeemisissä yhteisöissä voi aiheuttaa lääkeresistenssin kehittymistä, koska osallistujat eivät noudata hoitoa. Tämän haitan kiertämiseksi toteutamme suoraan tarkkaillun hoidon (DOT). Jatkuvaa seurantaa tarvitaan, koska validoitujen artemisiiniresistenssin markkerien varianttien esiintymistä malariaparasiittien kelch 13 propellerialueella on raportoitu Ghanassa ja Ruandassa. Toiseksi, rajoittaaksemme jatkuvaa tartuntojen uudelleenlisäämistä hyttysten jäämäparasiittiverisyydestä, toteutamme MDA-intervention kuusi kertaa vuodessa (kaksi kuukautta välein) sekä sisällytämme lääkkeen, joka kohdistuu V-vaiheen gametosyytteihin (yksi matala annos primaquiinia). Kahden kuukauden välinen intervalli on tärkeä, koska se vähentää mahdollisuutta tartuntojen uudelleenmuodostumiseen keskeytyksen jälkeen. Kolmanneksi, vertailemme DHAP+PQ:n käytön vaikutusta pelkkään DHAP:aan ja kontrollialueiden standardihoidon kanssa. Tämän kokeen tulokset tarjoavat tietoja, jotka tukevat päätöksentekoa. Joitakin kysymyksiä, joihin on vastattava, sisältyvät: missä määrin MDA vaikuttaa malariaoireettoman ja oireellisen parasiittiverisyyden esiintyvyyteen? Vaikuttaako MDA anemiaesiintyvyyteen? Onko mahdollista malariapaluuta erityisesti alle 5-vuotiailla lapsilla MDA-hoidon jälkeen? Vaikuttaako MDA resistenssimarkkerien tasoon väestössä? Mikä on MDA:n toteuttamisen kustannustehokkuus endeemisellä alueella Ghanassa? Vaikka käynnissä olevat tutkimukset ovat osoittaneet, että MTTT on toteutettavissa ja hyväksyttävää, ei ole selvää, olisiko sama totta MDA:lle DHAP:lla käytettäessä. Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida MDA:n toteuttamisen vaikutusta endeemisissä yhteisöissä. Tämä tutkimus tuottaa näyttöä, joka ohjaa politiikkaa lääkkeiden valinnassa ja MDA:n käyttöönoton ohjelmoinnissa Ghanassa.

Serologinen seuranta ja kohdennettu MDA: P. falciparum tunnetaan nopeasta ja jatkuvasta varianttispesifisten antigeenien (VSA) vasta-aineiden tasojen noususta lapsilla. Gambiassa tehty tutkimus on osoittanut, että kotitaloudet ja naapuriyhdyskunnat muodostavat paikallisia tartuntaklusterointia. Luonnollisen immuniteetin hankkiminen malariaa vastaan kasvaa iän myötä, ja Ghanassa on raportoitu, että anti-VSA-vasta-aineet pysyvät lapsilla tartunnan jälkeen ja että jotkut näistä antigeeneistä voivat toimia tartuntamarkkereina. Viimeaikainen gambialainen tutkimus on ehdottanut, että serologiset vasteet voisivat erottaa menneet ja nykyiset tartunnat sekä heijastaa tartuntavarantoja. Kun malariatartunnat keskeytyvät, serologisen seurannan käyttö on väistämätöntä kohdistaessa oireettomia tartunnanpesäkkeitä MDA:lla sekä yksilö- että yhteisötasolla. Käytämme serologiaa seurannassa sekä passiivisissa että aktiivisissa tapauksissa. Tämä on ensimmäinen yritys arvioida MDA:n vaikutusta väestön hankkimaan immuniteettiin käyttäen serologisia työkaluja seurantaan Pokromin alapiirissä, Ghanan Itäisellä alueella.

Toisaalta lääkepaine tuo riskin valita eristelmiä, joilla on lääkeresistenssiin liittyviä alleeleja, ja voi johtaa de novo -resistenssin syntymiseen artemisiinejä vastaan. Resistenssi useimmille kumppanilääkkeille on jo olemassa, vaikka tämä ei merkittävästi vaikuta ACT-lääkkeiden kliinisiin hoitotuloksiin Afrikassa. Siitä huolimatta ACT-lääkkeitä on tähän tutkimukseen asti käytetty pääasiassa lievän malarian kliiniseen hoitoon. Kuuden kierroksen hoidon aiheuttama lisäpaine vaatii resistenssin seurantaa. Tämä on erityisen tärkeää Ghanan savannivyöhykkeellä, missä viivästynyt puhdistumisfenotyyppi on aiemmin raportoitu joillekin ACT-lääkkeille. On raportoitu, että AL-lääkkeen laajamittainen käyttö malarian hoidossa lisäsi Pfmdr-1 villityypin alleelien N86 ja D126 esiintyvyyttä mutta vähensi lumefantriinin herkkyyttä Ugandassa ja Keniassa; ei ole selvää, mikä tilanne on DHAP:lla. Tämä edellyttää aggressiivista seurantaa lääkeresistenssimarkkereille, kun DHAP:ta käytetään laajamittaisesti, vaikka sen teho Ghanassa on yli 90 % koko maassa.

Tavoitteet Tämän tutkimuksen ensisijainen tavoite on määrittää DHAP:lla yksin ja DHAP+PQ:lla MDA:lle tehdyn käytön vaikutus malaria-infektion esiintyvyyteen Pokromin alapiirissä, Ghanan Itäisellä alueella.

Toissijaiset tavoitteet

1. Määrittää MDA:n käytön vaikutus pelkällä DHAP:lla ja DHAP+PQ:lla oireettoman parasiittiverisyyden esiintyvyyteen
2. Arvioida MDA:n vaikutusta anemiaan ja kuumeisiin alle 15-vuotiailla lapsilla.
3. Genotyypittää plasmodium-parasiittia väestössä ajan myötä resistenssimarkkereiden osalta.
4. Määrittää haasteet, jotka vaikuttavat MDA:n toteutukseen.

Tutkimuspaikka Tutkimus suoritetaan Pokromin alapiirissä, joka on yksi viidestä alapiiristä Akwapimin eteläisen piirin terveysjohtokunnassa (DHD) Ghanan Itäisellä alueella. Akwapimin eteläinen piiri sijaitsee puoliekvatoriaalisella ilmastovyöhykkeellä ja kokee kaksi sadekautta vuodessa, keskimääräisellä sademäärällä 125–200 cm. Ensimmäinen sadekausi alkaa toukokuusta kesäkuuhun, suurimmat sateet kesäkuussa, kun taas toinen sadekausi alkaa syyskuusta lokakuuhun. Ghanan tilastokeskuksen (GSS) mukaan keskimääräinen kotitalouden koko Akwapimin eteläisessä piirissä arvioidaan olevan 4,0, kun taas keskimääräinen kotitalouksien määrä per talo tai yhdyskunta arvioidaan olevan 1,6. Pokromin alapiirissä arvioitu väkiluku on 13 931 asukasta, ja malariatestin positiivisuusaste on 87 %.

Sidosryhmäosallistuminen: Järjestämme kokouksen selittääksemme projektin tavoitteet ja tärkeyden kaikille relevantille sidosryhmille ja osallistamme heitä kaikkiin suunnittelun vaiheisiin kansallisella, alueellisella, piirillä ja yhteisötasolla.

Yhteisöterveysvapaaehtoisten (CHW) valinta ja koulutus: 36 yhteisöterveystyöntekijää valitaan (2 per yhteisö) ja koulutetaan RDT:n käyttöön malariaan ja hoidetaan DHAP+PQ:lla käyttäen kansallisia malarian hallintaohjeita. Tämän koulutuksen toteuttavat kansallinen malariankontrolliohjelma ja Ghanan terveyspalvelu yhteistyössä Noguchin muistolaitoksen lääketieteellisen tutkimuksen ja Ghanan yliopiston kanssa. CHW:t määrätään yhteisöihinsä, missä he asuvat ja tuntevat, toteuttamaan MDA:ta yhteistyössä tutkimusryhmän kanssa.

Kaikkien kotitalouksien jäsenet kaikissa 3 ryhmässä luetellaan ja kehitetään yhteisörekisteri kullekin paikalle.

Tietojen keruu Biologisten tietojen keruu: Suostumuksen jälkeen veri otetaan sormenpistosta koulutettujen laboratorioammattilaisten ja yhteisöterveystyöntekijöiden toimesta. Kaikkia osallistujia testataan malariaparasiittien läsnäolosta RDT-testeillä. Lisäksi kerätään 250 µl sormenpistoverestä suodatinpaperille ja 5 pisaraa mikroputkeen malariaparasiittien molekyylikarakterisoinnille ja genomiikka-tutkimuksille. Kaikki näytteet varastoidaan NMIMR:ssä. Alle 15-vuotiaiden alaryhmätutkimuksessa käytetään kannettavaa automaattista Hemocue-fotometriä määrittämään hemoglobiinin (Hb) pitoisuus lapsilla. Anemia tässä tutkimuksessa määritellään seuraavasti: Lievä (Hb 10,0–10,9 g/dl); Kohtalainen (Hb 7,0–9,9 g/dl); ja Vakava (Hb <7,0 g/dl); Ei anemiaa (Hb >11,0 g/dl). Lapset, joilla on vakava anemia (Hb <7 g/dl), ohjataan terveyslaitokseen jatkoseurantaan. Tämä koe käsittelee kaiken syyn anemiaa. Kyselylomakkeita käytetään keräämään tietoja malarian hoidosta, ehkäisystä ja hallintatoimista kotitalouden tasolla. Interventioiden välillä yhteisöterveystyöntekijät (CHW) testaavat ja hoitavat kaikki kuumeiset tapaukset.

Laadullinen tietojen keruu: Tietoja kerätään fokusryhmäkeskusteluiden (FDG), syvähaastattelujen, kenttämuistiinpanojen, seuranta- ja arviointiraporttien kautta. Jokaisessa yhteisössä suoritetaan kolme FDG:tä – yksi kullekin seuraavasta: osallistujat, terveyshenkilöstö ja CHW:t. Syvähaastatteluja suoritetaan terveyslaitosten päälliköiden, piiri- ja alueellisten terveysjohtajien sekä valittujen henkilöiden kanssa NMCP:stä ja GHS:stä. FDG:t ja IDI:t tapahtuvat ennalta sovituissa paikoissa. FGD-osallistujat istutetaan puoliympyrässä, moderaattori ja muistiinpanontekija istuvat heidän edessään. FGD:n aikana jokaiselle osallistujalle annetaan mahdollisuus vastata moderaattorin esittämiin kysymyksiin ennen kuin siirrytään seuraavaan. Tämä tehdään varmistaakseen, että kaikki osallistuvat aktiivisesti keskusteluihin. Osallistujille annetaan myös lupa ja kannustetaan väittelemään ja neuvottelemaan asemistaan saavuttaakseen konsensuksen ajankohtaisista aiheista. Induktiivista sondointia käytetään uusien alueiden nousussa. Jokainen keskustelu kestää 30–60 minuuttia. Kaikki istunnot nauhoitetaan äänitteeksi osallistujien suostumuksella paikallisilla kielillä tai englanniksi. Kyselylomakkeita annetaan alle 15-vuotiaiden lasten huoltajille arvioimaan kuumeiden esiintyvyyttä ennen interventioita.

Turvallisuusseuranta: Tässä kokeessa vertailemme perustason ja jälkianalyysin MDA:n toteutusta käyttäen pelkkää DHAP:ta ja DHAP+sld-PQ:ta; sitten vertailemme DHAP-ryhmää DHAP+sld-PQ-ryhmän kanssa; lopuksi vertailemme erotuksen erotusta kontrolliryhmän kanssa. DHAP ja primaquiini on suositeltu käytettäväksi Ghanassa. Siitä huolimatta seurannamme ja tutkimme haittatapahtumia.

Haittatapahtumien raportointi: Yksityiskohtaisia tietoja haittatapahtumista kerätään ja arvioidaan koko kokeen ajan. Tutkimusryhmä tarkistaa kaikki haittatapahtumaraporttilomakkeet ja muut väliaikaiset turvallisuustiedot ja toimittaa raportin IRB:lle. Jotkut osallistujat saattavat kehittää haittareaktioita interventiolääkkeiden ottamisen jälkeen, kuten vatsanväänteitä, huimausta, pahoinvointia, ruumiin heikkoutta jne. Haittatapahtumien seurantaa varten osallistujia seurataan CHW:iden toimesta neljänä päivänä (päivä 1, 2, 3 ja 7) hoidon aikana ja jälkeen. Kaikki haittatapahtumat raportoidaan ja ohjataan koealueen terveyslaitokseen. Intervention jatkamisen turvallisuus varmistetaan osallistujan terveydenhuollon tarjoajan ja pääinvestigaattorin yhteistyössä.

Seuranta ja arviointi: Tulee kuukausittaisia seuranta- ja arviointikäyntejä varmistamaan SOP:jen noudattamista, täydentämään RDT- ja ACT-varastoja, tapaamaan tutkimusryhmää, tarkastelemaan tehtyjä asioita, keskustelemaan haasteista ja tekemään suosituksia. Arvioidakseen submikroskooppisen parasiittiverisyyden tai RDT:ltä jääneiden gametosyyttien tasoa, suoritetaan mikroskopia satunnaisesti valituille positiivisille ja negatiivisille osallistujille käyttäen ohutta ja paksua preparaattia. Viisikymmentä valittua varmistettua mikroskooppista näytettä varmistetaan PCR:llä kustakin yhteisöstä.

Tietojen analysointi

Tilastollinen analyysi:

Osallistujien perustason vertailu: Yhteenvetotilastot tuotetaan kaikille tutkimuksen muuttujille käyttäen keskiarvoa (SD) ja mediaania (IQR) jatkuville ja osuuksille luokitteluille muuttujille. Kokonaismalarian esiintyvyyden arviointi, ensisijainen tavoite, tehdään huomioiden yhteisöjen klusterointi; käytämme satunnaisvaikutusmalleja klusteroinnin huomioimiseksi. Suoritetaan lisäanalyysejä, mukaan lukien paikkakohtainen esiintyvyyden arviointi sekä esiintyvyyden tutkiminen ikäryhmän ja sukupuolen mukaan. Lisää tutkivia analyysejä voidaan suorittaa, mukaan lukien malarian esiintyvyyden ja joidenkin mahdollisten riskitekijöiden, kuten iän, lämpötilan ja verkkojen käytön, välisen yhteyden tarkastelu satunnaisvaikutuksilla logistisella regressiomallilla.

Toissijaiset tavoitteet: oireellinen parasiittiverisyys sairaaloissa ja yhteisöissä havaittu oireellinen parasiittiverisyys verrattuna ajan myötä ja interventioryhmien välillä käyttäen khiin neliötestejä (tai Fisherin tarkkoja testejä) ja logistista regressiota (tai ehdollista logistista regressiota). Anemian vertailut alle 15-vuotiailla lapsilla ajan ja tutkimusryhmien välillä arvioidaan Cochrane-Armitage-trenditestillä ja khiin neliötesteillä (tai Fisherin tarkoilla testeillä) vastaavasti. Binomiaalista logistista regressiota käytetään testaamaan interventioiden vaikutusta kuumeisiin.

Laadullinen tietojen keruu: Tietoja kerätään fokusryhmäkeskusteluiden (FDG), syvähaastattelujen, kenttämuistiinpanojen, seuranta- ja arviointiraporttien kautta. Jokaisessa yhteisössä suoritetaan kolme FDG:tä – yksi kullekin seuraavasta: osallistujat, terveyshenkilöstö ja CHW:t. Syvähaastatteluja suoritetaan terveyslaitosten päälliköiden, piiri- ja alueellisten terveysjohtajien sekä valittujen henkilöiden kanssa NMCP:stä ja GHS:stä