Evaluación de la viabilidad de combinar dihidroartemisinina piperaquina y primaquina para la administración masiva de medicamentos contra la malaria en comunidades de alta endemicidad de la región oriental de Ghana

La malaria sigue siendo la principal causa de mortalidad y morbilidad, especialmente entre niños y mujeres embarazadas en el África subsahariana. En 2019, mató a 409.000 personas, de las cuales el 67% (274.000) eran niños menores de 5 años en África, mientras que en 2018, Nigeria y Ghana registraron el mayor aumento absoluto de casos de malaria. Reducir la transmisión de la malaria en un 90% para 2030 es uno de los principales objetivos estratégicos de la OMS. Informes recientes revelan una tendencia al alza en la prevalencia de la malaria en niños entre 5 y 14 años. Hay un renovado llamado a implementar la administración masiva de medicamentos (MDA) en comunidades endémicas, lo que podría reducir drásticamente el nivel de parásitos y allanar el camino para la eliminación. El Programa Nacional de Eliminación de la Malaria de Ghana (NMEP) está en camino de iniciar la preeliminación de la malaria y ha destinado seis distritos para la eliminación con una tasa de positividad en láminas inferior al 10%. Es necesario evaluar el impacto de implementar la MDA en la prevalencia de parasitemia en comunidades con transmisión holoendémica, así como en los marcadores de resistencia. Actualmente, hay una escasez de datos para informar la programación e implementación de la MDA en Ghana. Aunque se está implementando la quimioprevención estacional de la malaria en el norte de Ghana, no incluye la parte sur del país, que es holoendémica para la malaria. El Tratamiento Preventivo Intermitente (TPI) en niños del sur de Ghana ha demostrado una reducción de la carga parasitaria de más del 90%.

En un estudio en curso de prueba, tratamiento y seguimiento masivo en Ghana, se logró una cobertura de más del 75% en las comunidades objetivo y se redujo la parasitemia asintomática en un 24% en un año después de 4 rondas. Sin embargo, en las pruebas masivas, la baja sensibilidad de las RDT para detectar parasitemia muy baja (submicroscópica) y gametocitos hace que algunos casos no reciban tratamiento. La parasitemia submicroscópica y los gametocitos a menudo no son el objetivo de los ACT y pueden reavivar la transmisión, por lo que la MDA es una mejor opción, ya que todos los participantes son tratados. Nuestro piloto en curso ha demostrado que 8 rondas de MDA pueden reducir la prevalencia del parásito de la malaria en más del 95% utilizando AL. ¿Podría ser este el caso con DHAP? Sin embargo, el nivel fluctuante de disminución muestra que es necesario eliminar los gametocitos en la población para que los resultados sean sostenibles. Nuestra hipótesis es que implementar la MDA utilizando solo DHAP y DHAP+PQ reducirá el nivel de gametocitos y mejorará la sostenibilidad de la reducción del nivel de parásitos.

Por otro lado, existe la preocupación de que implementar la MDA en comunidades endémicas podría causar el desarrollo de resistencia a los medicamentos debido a que los participantes no cumplen con el tratamiento. Para evitar este inconveniente, implementaremos el tratamiento directamente observado (DOT). Es necesaria una vigilancia continua, ya que se ha informado de la presencia de variantes de los marcadores validados de resistencia a la artemisinina en el dominio de la hélice kelch 13 de los parásitos de la malaria en Ghana y Ruanda. En segundo lugar, para limitar la realimentación continua de la transmisión a partir de la parasitemia residual en los mosquitos, realizaremos la intervención de MDA seis veces al año (bimensualmente) e incluiremos un medicamento que ataque a los gametocitos en estadio V (Primaquina en dosis baja única). El intervalo bimensual es importante, ya que reduce el potencial de reestablecimiento de la transmisión cuando se interrumpe. En tercer lugar, compararemos el efecto de usar DHAP+PQ con solo DHAP y con el estándar de atención en los sitios de control. Los hallazgos de este ensayo proporcionarán datos que respaldarán la formulación de políticas. Algunas de las preguntas que deben responderse incluyen: ¿en qué medida afecta la MDA a la prevalencia de parasitemia asintomática y sintomática de la malaria? ¿Afecta la MDA a la prevalencia de anemia? ¿Existe la posibilidad de un rebrote de la malaria, especialmente en niños menores de 5 años, después de la MDA contra la malaria? ¿Afecta la MDA al nivel de marcadores de resistencia en la población? ¿Cuál es la relación costo-efectividad de implementar la MDA en un área endémica de Ghana? Aunque estudios en curso han demostrado que MTTT es factible y aceptable, no está claro si esto podría ser lo mismo para la MDA utilizando DHAP. El objetivo de este estudio es evaluar el impacto de implementar la MDA en comunidades endémicas. Este estudio generará evidencia que informará la política sobre la elección de medicamentos y la programación para la implementación de la MDA en Ghana.

Vigilancia serológica y MDA dirigida: Se sabe que P. falciparum causa un aumento rápido y sostenido en los niveles de anticuerpos contra antígenos variantes específicos (VSA) en niños. Un estudio en Gambia ha demostrado que los hogares y los compuestos vecinos constituyen grupos de transmisión local. La adquisición de inmunidad natural contra la malaria aumenta con la edad, y en Ghana se ha informado que los anticuerpos anti-VSA persisten en niños después de la infección y que algunos de estos antígenos podrían servir como marcadores de infecciones. Un estudio gambiano reciente ha sugerido que las respuestas serológicas podrían diferenciar entre infecciones pasadas y presentes, así como reflejar reservorios de infección. A medida que se interrumpe la transmisión de la malaria, el uso de vigilancia serológica se vuelve inevitable para dirigirse a focos asintomáticos de infecciones utilizando la MDA tanto a nivel individual como comunitario. Utilizaremos serología durante la vigilancia de casos pasivos y activos. Este es el primer intento de evaluar el impacto de la MDA en la inmunidad adquirida por la población utilizando herramientas serológicas para la vigilancia en el subdistrito de Pokrom, Región Oriental de Ghana.

Por otro lado, la presión farmacológica presenta el riesgo de seleccionar aislados con alelos asociados a la resistencia a los medicamentos y podría conducir a la aparición de resistencia de novo contra las artemisininas. La resistencia a la mayoría de los medicamentos asociados ya existe, aunque esto no afecta significativamente los resultados del tratamiento clínico con ACT en África. No obstante, los ACT, hasta este estudio, se han utilizado principalmente para el manejo clínico de la malaria no complicada. La presión adicional presentada por las 6 rondas de tratamiento requiere monitoreo de la resistencia. Esto es especialmente cierto en la zona de sabana de Ghana, donde previamente se ha informado del fenotipo de aclaramiento retardado para algunos ACT. Se ha informado que el uso generalizado de AL para tratar la malaria aumentó las frecuencias de los alelos salvajes de Pfmdr-1 N86 y D126, pero disminuyó la sensibilidad a la lumefantrina en Uganda y Kenia; no está claro cuál será la situación para DHAP. Esto requiere una vigilancia agresiva de los marcadores de resistencia a los medicamentos cuando se usa DHAP a gran escala, aunque su eficacia en Ghana es >90% a nivel nacional.

Objetivos El objetivo principal de este estudio es determinar el efecto de usar solo DHAP y DHAP+PQ para la MDA en la prevalencia de infección por malaria en el subdistrito de Pokrom, Región Oriental de Ghana.

Objetivos secundarios

1. Determinar el efecto de la MDA utilizando solo DHAP y DHAP+PQ en la prevalencia de parasitemia asintomática
2. Evaluar el efecto de la MDA en la anemia y las enfermedades febriles en niños menores de 15 años.
3. Genotipar el parásito plasmodium en la población a lo largo del tiempo para marcadores de resistencia.
4. Determinar los desafíos que impactan la implementación de la MDA.

Sitio de estudio El estudio se llevará a cabo en el subdistrito de Pokrom, que es uno de los cinco subdistritos de la dirección de salud del distrito de Akwapim Sur (DHD) en la región oriental de Ghana. El distrito de Akwapim Sur se encuentra dentro de la región climática semi-ecuatorial y experimenta dos temporadas de lluvias al año, con una precipitación promedio de 125 cm a 200 cm. La primera temporada de lluvias comienza de mayo a junio con las lluvias más intensas en junio, mientras que la segunda temporada de lluvias comienza de septiembre a octubre. Según el Servicio de Estadística de Ghana (GSS), el tamaño promedio de los hogares en el distrito de Akwapim Sur se estima en 4,0, mientras que el número promedio de hogares por casa o compuesto se estima en 1,6. El subdistrito de Pokrom tiene una población estimada de 13.931 habitantes con una tasa de positividad de la prueba de malaria del 87%.

Compromiso de las partes interesadas: Organizaremos una reunión para explicar los objetivos del proyecto y su importancia para todas las partes interesadas relevantes e involucrarlas en todas las etapas de la planificación a nivel nacional, regional, distrital y comunitario.

Selección y capacitación de voluntarios de salud comunitaria (CHW): Se seleccionarán 36 trabajadores de salud comunitarios (2 por comunidad) y se capacitarán en el uso de RDT para la malaria y serán tratados con DHAP+PQ utilizando las pautas nacionales de manejo de la malaria. Esta capacitación será realizada por el Programa Nacional de Control de la Malaria y el Servicio de Salud de Ghana en colaboración con el Instituto Noguchi Memorial de Investigación Médica, Universidad de Ghana. Los CHW serán asignados a sus comunidades donde viven y conocen para implementar la MDA en colaboración con el equipo de investigación.

Todos los miembros de los hogares en los 3 grupos serán listados y se desarrollará un registro comunitario para cada sitio.

Recolección de datos Recolección de datos biológicos: Después del consentimiento, se extraerá sangre de un pinchazo en el dedo por profesionales de laboratorio capacitados y trabajadores de salud comunitarios. Todos los participantes serán evaluados para la presencia de parásitos de la malaria utilizando RDT. Además, se recolectarán 250 µl de sangre de pinchazo en el dedo en papel de filtro y 5 gotas en un microtubo para la caracterización molecular de los parásitos de la malaria y estudios genómicos. Todas las muestras se almacenarán en NMIMR. Para el subgrupo de estudio de menores de 15 años, se utilizará un fotómetro Hemocue portátil automatizado para determinar la concentración de hemoglobina (Hb) en niños. La anemia en este estudio se definirá como Leve (Hb 10,0-10,9 g/dl); Moderada (Hb 7,0-9,9 g/dl); y Severa (Hb <7,0 g/dl); Sin anemia (Hb >11,0 g/dl). Los niños con anemia severa (Hb <7 g/dl) serán referidos a un centro de salud para seguimiento. Este ensayo tratará con anemia de todas las causas. Se utilizarán cuestionarios para recopilar datos sobre tratamiento, prevención y medidas de control de la malaria a nivel del hogar. Entre intervenciones, los trabajadores de salud comunitarios (CHW) evaluarán y tratarán todos los casos febriles.

Recolección de datos cualitativos: Los datos se recopilarán a través de discusiones de grupos focales (FGD), entrevistas en profundidad, notas de campo, informes de monitoreo y evaluación. En cada comunidad se realizarán tres FGD, uno para cada uno de los siguientes: participantes, personal de salud y CHW. Se realizarán entrevistas en profundidad con los jefes de los centros de salud, directores de salud distritales y regionales y personal seleccionado del NMCP y GHS. Los FGD y las entrevistas en profundidad tendrán lugar en lugares previamente acordados. Los participantes de los FGD se sentarán en un semicírculo con el moderador y el tomador de notas sentados frente a ellos. Durante el FGD, cada participante tendrá la oportunidad de responder a los temas planteados por el moderador antes de pasar a otro. Esto se hará para garantizar que todos participen activamente en las discusiones. También se permitirá y alentará a los participantes a debatir y negociar sus posiciones para llegar a un consenso sobre temas de actualidad. Se utilizará sondeo inductivo en áreas nuevas emergentes. Cada discusión durará entre 30 y 60 minutos. Todas las sesiones serán grabadas en audio con el consentimiento de los participantes en los idiomas locales o en inglés. Se administrarán cuestionarios a los cuidadores de niños menores de 15 años para evaluar la prevalencia de enfermedades febriles antes de las intervenciones.

Monitoreo de seguridad: En este ensayo, compararemos la línea base con la evaluación posterior a la implementación de la MDA utilizando solo DHAP y DHAP+sld-PQ; luego compararemos el grupo DHAP con el grupo DHAP+sld-PQ; finalmente compararemos la diferencia de diferencias con el grupo de control. DHAP y Primaquina están recomendados para su uso en Ghana. No obstante, monitorearemos e investigaremos eventos adversos.

Informes de eventos adversos: Se recopilará y evaluará información detallada sobre eventos adversos durante la realización del ensayo. El equipo de investigación revisará todos los formularios de informe de eventos adversos y otros datos de seguridad provisionales y proporcionará un informe a los IRB. Algunos participantes pueden desarrollar reacciones adversas después de tomar los medicamentos de intervención, como malestar estomacal, mareos, náuseas, debilidad corporal, etc. Para monitorear eventos adversos, los participantes serán seguidos por CHW durante cuatro días (día 1, 2, 3 y 7) durante y después del tratamiento. Todos los eventos adversos serán reportados y referidos al centro de salud en el sitio del ensayo. La seguridad de continuar la intervención será determinada por el proveedor de atención médica del participante en colaboración con el investigador principal.

Monitoreo y Evaluación: Habrá visitas mensuales de monitoreo y evaluación para garantizar el cumplimiento de los SOP, reponer existencias de RDT y ACT, reunirse con el equipo de investigación, revisar lo que se hizo, discutir desafíos y hacer recomendaciones. Para evaluar el nivel de parasitemia submicroscópica o gametocitos no detectados por RDT, se realizará microscopía para participantes positivos y negativos seleccionados al azar utilizando láminas delgadas y gruesas. Cincuenta muestras microscópicas confirmadas seleccionadas se verificarán mediante PCR de cada comunidad.

Análisis de datos

Análisis estadístico:

Comparación de línea base de los participantes: Se producirán estadísticas resumidas para todas las variables en el estudio utilizando media (DE) y mediana (IQR) para variables continuas y proporciones para variables categóricas. La estimación de la prevalencia general de la malaria, el objetivo principal, se realizará considerando la agrupación por comunidad; utilizaremos modelos de efectos aleatorios para tener en cuenta la agrupación. Se realizarán análisis adicionales, incluida la estimación de prevalencia específica del sitio, así como la exploración de la prevalencia por grupo de edad y género. Se pueden realizar análisis más exploratorios, incluido el examen de la asociación entre la prevalencia de la malaria y algunos factores de riesgo potenciales, como la edad, la temperatura y el uso de mosquiteros, utilizando un modelo de regresión logística de efectos aleatorios.

Objetivos secundarios: parasitemia sintomática en los hospitales y parasitemia sintomática detectada en la comunidad comparadas a lo largo del tiempo y entre los grupos de intervención utilizando pruebas de chi-cuadrado (o pruebas exactas de Fisher) y regresión logística (o regresión logística condicional). Las comparaciones de anemia en niños menores de 15 años a lo largo del tiempo y entre grupos de estudio se evaluarán mediante la prueba de tendencias de Cochrane-Armitage y utilizando pruebas de chi-cuadrado (o pruebas exactas de Fisher), respectivamente. Se utilizará una regresión logística binomial para probar el impacto de la intervención en enfermedades febriles.

Recolección de datos cualitativos: Los datos se recopilarán a través de discusiones de grupos focales (FGD), entrevistas en profundidad, notas de campo, informes de monitoreo y evaluación. En cada comunidad se realizarán tres FGD, uno para cada uno de los siguientes: participantes, personal de salud y CHW. Se realizarán entrevistas en profundidad con los jefes de los centros de salud, directores de salud distritales y regionales y personal seleccionado del NMCP y GHS.