Vurdering af muligheden for at kombinere Dihydroartemisinin Piperaquin og Primaquin for massebehandling med malariamedicin i højt endemiske samfund i den østlige region af Ghana

Malaria forbliver den førende dødsårsag og sygelighed, især blandt børn og gravide kvinder i Afrika syd for Sahara. I 2019 dræbte den 409.000 mennesker, hvoraf 67% (274.000) var børn under 5 år i Afrika, mens Nigeria og Ghana i 2018 havde den højeste absolutte stigning i malaria-tilfælde. At reducere malariatransmission med 90% inden 2030 er et af WHO's største strategiske mål. Nylige rapporter afslører en stigende tendens i malariaprævalens hos børn i alderen 5 til 14 år. Der er et fornyet opkald om at implementere massemedicinadministration (MDA) i endemiske samfund, hvilket kunne reducere parasittallet drastisk og baner vejen for eliminering. Det ghanesiske National Malaria Elimination Programme (NMEP) er på vej til at engagere sig i malaria-præeliminering og har udpeget seks distrikter til eliminering med en slidpositivitetsrate på under 10%. Der er behov for at vurdere effekten af at implementere MDA på parasitemiprævalens i samfund med holokendemisk transmission samt resistensmarkører. I øjeblikket er der mangel på data til at informere programmeringen og implementeringen af MDA i Ghana. Selvom sæsonbetonet malariakemoprævention implementeres i Nordghana, inkluderer det ikke den sydlige del af landet, som er holokendemisk for malaria. Intermittent Forebyggende Behandling (IPT) af børn i Sydghana har demonstreret en parasitbelastningsreduktion på over 90%.

I en igangværende masseundersøgelse, behandling og sporingsstudie i Ghana blev en dækning på mere end 75% opnået i målsamfund og reduceret asymptomatisk parasitemi med 24% på et år efter 4 runder. Dog fører den lave følsomhed af RDT'er ved detektering af meget lav parasitemi (submikroskopisk) og gametocytter i masseundersøgelser til, at nogle tilfælde ikke får behandling. Submikroskopisk parasitemi og gametocytter er ofte ikke målrettet af ACT'er og kan genopfylde transmissionen, hvilket gør MDA til et bedre valg, da alle deltagere behandles. Vores igangværende pilot har vist, at 8 runder af MDA kan reducere malariaparasitprævalens med mere end 95% ved brug af AL. Kunne dette være tilfældet med DHAP? Dog viser det fluktuerende faldsniveau, at der er behov for, at gametocytter fjernes i befolkningen for, at resultaterne skal være bæredygtige. Vi formoder, at implementering af MDA ved brug af DHAP-alene og DHAP+PQ vil reducere gametocytniveauet og forbedre bæredygtigheden af reduktionen af parasitniveauet.

På den anden side er der bekymringer for, at implementering af MDA i endemiske samfund kan føre til udvikling af lægemiddelresistens på grund af, at deltagere ikke overholder behandlingen. For at omgå denne mangel vil vi implementere direkte observeret behandling (DOT). Der er behov for kontinuerlig overvågning, da tilstedeværelsen af varianter af de validerede markører for artemisininresistens i kelch 13 propellerdomænet af malariaparasitter er blevet rapporteret i Ghana og Rwanda. For det andet, for at begrænse kontinuerlig genopfyldning af transmission fra residual parasitemi i myg, vil vi gennemføre MDA-intervention seks gange om året (hver anden måned) samt inkludere et lægemiddel, der målretter mod stadium V gametocytter (enkelt lav dosis Primaquin). Det to-månedlige interval er vigtigt, da det reducerer potentialet for genetablering af transmission, når den afbrydes. For det tredje vil vi sammenligne effekten af at bruge DHAP+PQ med DHAP-alene og med standardplejen på kontrolstederne. Resultaterne af denne prøve vil give data, der vil understøtte politikudvikling. Nogle af de spørgsmål, der skal besvares, inkluderede: i hvilket omfang påvirker MDA malaria asymptomatisk og symptomatisk parasitemiprævalens? Påvirker MDA prævalensen af anæmi? Er der en mulighed for et rebound i malaria, især hos børn under 5 år efter malaria MDA? Påvirker MDA niveauet af resistensmarkører i befolkningen? Hvad er omkostningseffektiviteten af at implementere MDA i et endemisk område i Ghana? Selvom igangværende undersøgelser har vist, at MTTT er gennemførligt og acceptabelt, er det ikke klart, om dette kunne være det samme for MDA ved brug af DHAP. Formålet med denne undersøgelse er at vurdere effekten af at implementere MDA i endemiske samfund. Denne undersøgelse vil generere beviser, der vil informere politik om valg af lægemidler og programmering for udrulning af MDA i Ghana.

Serologisk overvågning og målrettet MDA: P. falciparum er kendt for at forårsage en hurtig og vedvarende stigning i variant-specifikke antigen (VSA) antistofniveauer hos børn. En undersøgelse i Gambia har vist, at husholdninger og nærliggende bebyggelser udgør lokale transmissionsklynger. Erhvervelsen af naturlig immunitet mod malaria stiger med alderen, og i Ghana er det rapporteret, at anti-VSA-antistoffer vedvarer hos børn efter infektion, og at nogle af disse antigen kan tjene som markører for infektioner. En nylig gambisk undersøgelse har foreslået, at serologiske responser kunne skelne mellem tidligere og nuværende infektioner samt afspejle reservoirer af infektion. Eftersom malariatransmission afbrydes, bliver brugen af serologisk overvågning uundgåelig for at målrette asymptomatiske infektionsfokusser ved brug af MDA både på individ- og samfundsniveau. Vi vil bruge serologi under overvågning for både passive og aktive tilfælde. Dette er det første forsøg på at vurdere effekten af MDA på befolkningens erhvervede immunitet ved brug af serologiske værktøjer til overvågning i Pokrom underdistriktet, Eastern Region i Ghana.

På den anden side udgør lægemiddeltryk risikoen for at udvælge isolater med lægemiddelresistens-associerede alleler og kunne føre til fremkomst af de novo resistens mod artemisininer. Resistens mod de fleste partnerlægemidler eksisterer allerede, selvom dette ikke signifikant påvirker kliniske behandlingsresultater med ACT'er i Afrika. Ikke desto mindre har ACT'er indtil denne undersøgelse mest været brugt til klinisk behandling af ukompliceret malaria. Det ekstra tryk, der præsenteres af de 6 behandlingsrunder, kræver overvågning af resistens. Dette er især tilfældet i Ghanas savannezone, hvor forsinket klaringstype tidligere er blevet rapporteret for nogle ACT'er. Det er rapporteret, at udbredt brug af AL til behandling af malaria øgede hyppigheden af Pfmdr-1 vilde alleler N86 og D126, men reducerede følsomheden over for lumefantrin i Uganda og Kenya; det er ikke klart, hvordan situationen vil være for DHAP. Dette nødvendiggør aggressiv overvågning for lægemiddelresistensmarkører, når DHAP bruges i stor skala, selvom dets effektivitet i Ghana er >90% landsdækkende.

Formål Det primære formål med denne undersøgelse er at bestemme effekten af at bruge DHAP-alene og DHAP+PQ til MDA på prævalensen af malariainfektion i Pokrom underdistriktet, Eastern Region i Ghana.

Sekundære formål

1. At bestemme effekten af MDA ved brug af DHAP-alene og DHAP+PQ på asymptomatisk parasitemiprævalens
2. At vurdere effekten af MDA på anæmi og febersygdomme hos børn under 15 år.
3. At genotype plasmodiumparasitten i befolkningen over tid for markører for resistens.
4. At bestemme de udfordringer, der påvirker MDA-implementering.

Undersøgelsessted Undersøgelsen vil blive gennemført i Pokrom underdistriktet, som er et af fem underdistrikter i Akwapim syd distrikts sundhedsdirektorat (DHD) i Eastern region i Ghana. Akwapim syd distriktet ligger inden for den semiequatoriale klimaregion og oplever to regnsæsoner om året med en gennemsnitlig nedbør på 125 cm til 200 cm. Den første regnsæson begynder fra maj til juni med den tungeste nedbør i juni, mens den anden regnsæson begynder fra september til oktober. Ifølge Ghana Statistical Service (GSS) er den gennemsnitlige husholdningsstørrelse i Akwapim Syd distriktet estimeret til at være 4,0, mens det gennemsnitlige antal husholdninger pr. hus eller bebyggelse estimeres til at være 1,6. Pokrom underdistriktet har en estimeret befolkning på 13.931 indbyggere med en malaria testpositivitetsrate på 87%.

Interessentinddragelse: Vi vil organisere et møde for at forklare projektets formål og betydning for alle relevante interessenter og involvere dem på alle planlægningsstadier på nationalt, regionalt, distrikts- og samfundsniveau.

Udvælgelse og træning af frivillige sundhedsarbejdere i lokalsamfundet (CHW'er): 36 sundhedsarbejdere i lokalsamfundet vil blive udvalgt (2 pr. samfund) og trænet i brugen af RDT til malaria og behandlet med DHAP+PQ i henhold til de nationale malariabehandlingsretningslinjer. Denne træning vil blive gennemført af National Malaria Control Programme og Ghana Health Service i samarbejde med Noguchi Memorial Institute for Medical Research, University of Ghana. CHW'erne vil blive tildelt deres samfund, hvor de bor og kender til at implementere MDA i samarbejde med forskningsteamet.

Alle medlemmer af husholdninger i alle 3 arme vil blive listet, og et samfundsregister vil blive udviklet for hvert sted.

Dataindsamling Biologisk dataindsamling: Efter samtykke vil blod blive taget fra en fingerprik af uddannede laboratorieprofessionelle og sundhedsarbejdere i lokalsamfundet. Alle deltagere vil blive testet for tilstedeværelse af malariaparasitter ved brug af RDT'er. Derudover vil 250 µl fingerprikket blod blive indsamlet på filterpapir og 5 dråber på en mikrotubulus til molekylær karakterisering af malariaparasitter og genomiske undersøgelser. Alle prøver vil blive opbevaret på NMIMR. For undergruppen under 15 år vil en bærbar automatiseret Hemocue-fotometer blive brugt til at bestemme koncentrationen af hæmoglobin (Hb) hos børn. Anæmi i denne undersøgelse vil blive defineret som Mild (Hb 10,0-10,9 g/dl); Moderat (Hb 7,0-9,9 g/dl); og Svær (Hb <7,0 g/dl); Ingen anæmi (Hb >11,0 g/dl). Børn med svær anæmi (Hb <7 g/dl) vil blive henvist til et sundhedsfacilitet til opfølgning. Denne prøve vil behandle al årsagsanæmi. Spørgeskemaer vil blive brugt til at indsamle data om malariabehandling, forebyggelse og kontrolforanstaltninger på husholdningsniveau. Mellem interventioner vil sundhedsarbejdere i lokalsamfundet (CHW'er) teste og behandle alle febertilfælde.

Kvalitativ dataindsamling: Data vil blive indsamlet gennem fokusgruppediskussioner (FGD), dybdegående interviews, feltnoter, monitorering og evalueringsrapporter. I hvert samfund vil tre FGD'er blive gennemført - en for hver af følgende: deltagere, sundhedspersonale og CHW'er. Dybdegående interviews vil blive gennemført med lederne af sundhedsfaciliteter, distrikts- og regionale sundhedsdirektører og udvalgt personale fra NMCP og GHS. FGD'er og IDI vil finde sted på aftalte steder. FGD-deltagere vil blive bedt om at sidde i en halvcirkel med moderator og notatager foran sig. Under FGD vil hver deltager få mulighed for at svare på spørgsmål stillet af moderator, før de går videre til et andet. Dette vil blive gjort for at sikre, at alle deltager aktivt i diskussionerne. Deltagere vil også få lov og opfordres til at debattere og forhandle deres positioner for at nå konsensus om aktuelle emner. Induktiv afprøvning vil blive brugt på nye områder, der opstår. Hver diskussion vil vare inden for 30-60 minutter. Alle sessioner vil blive lydoptaget med deltagernes samtykke på lokalsprog eller engelsk. Spørgeskemaer vil blive administreret til omsorgspersoner for børn under 15 år for at vurdere prævalensen af febersygdomme før interventioner.

Sikkerhedsovervågning: I denne prøve vil vi sammenligne baseline med post evalueringsimplementering af MDA ved brug af DHAP-kun og DHAP+sld-PQ; derefter sammenligne DHAP-gruppen med DHAP+sld-PQ-gruppen; endelig sammenligne forskellen i forskel med kontrolgruppen. DHAP og Primaquin anbefales til brug i Ghana. Ikke desto mindre vil vi overvåge og undersøge bivirkninger.

Rapportering af bivirkninger: Detaljeret information vedrørende bivirkninger vil blive indsamlet og evalueret gennem hele forsøgets gennemførelse. Forskerteamet vil gennemgå alle bivirkningsrapportformularer og andre foreløbige sikkerhedsdata og vil give en rapport til IRB'erne. Nogle deltagere kan udvikle bivirkninger efter at have taget interventionslægemidlerne, såsom mavebesvær, svimmelhed, kvalme, kropsvaghed osv. For at overvåge bivirkninger vil deltagere blive fulgt op af CHW'er i fire dage (dag 1, 2, 3 og 7) under og efter behandling. Alle bivirkninger vil blive rapporteret og henvist til sundhedsfaciliteten på forsøgsstedet. Sikkerheden ved at fortsætte interventionen vil blive fastslået af deltagerens sundhedsplejeperson i samarbejde med PI.

Monitorering og Evaluering: Der vil være månedlige monitorerings- og evalueringsbesøg for at sikre overholdelse af SOP'er, genopfylde RDT- og ACT-lagerbeholdninger og mødes med forskningsteamet, gennemgå, hvad der blev gjort, og diskutere udfordringer og give anbefalinger. For at vurdere niveauet af submikroskopisk parasitemi eller gametocytter, der går glip af RDT, vil mikroskopi blive udført for tilfældigt udvalgte positive og negative deltagere ved brug af tynde og tykke udstryg. Halvtreds udvalgte bekræftede mikroskopiske prøver vil blive verificeret ved brug af PCR fra hvert samfund.

Dataanalyse

Statistisk analyse:

Baselinesammenligning af deltagere: Oversigtsstatistik vil blive produceret for alle variable i undersøgelsen ved brug af middelværdi (SD) og median (IQR) for kontinuerte og proportioner kategoriske variable. Estimation af den samlede malariaprævalens, det primære formål, vil blive udført under hensyntagen til klyngedannelse efter samfund; vi vil bruge tilfældige effektmodeller for at tage højde for klyngedannelse. Yderligere analyser vil blive udført, inklusive stedspecifik prævalensestimation samt udforskning af prævalens efter aldersgruppe og køn. Flere eksplorative analyser kan blive udført, inklusive undersøgelse af sammenhæng mellem malariaprævalens og nogle potentielle risikofaktorer såsom alder, temperatur og brug af net ved brug af tilfældige effekter logistisk regressionsmodel.

Sekundære formål: symptomatisk parasitemi på hospitalerne og symptomatisk parasitemi fundet i samfundet sammenlignet over tid og mellem interventionsarme ved brug af chi-square tests (eller fisher exact tests) og logistisk regression (eller betinget logistisk regression). Sammenligninger af anæmi hos børn under 15 år over tid og undersøgelsesarme vil blive vurderet gennem Cochrane Armitage test for tendenser og ved brug af chi-square tests (eller fisher exact tests) henholdsvis. En binomial logistisk regression vil blive brugt til at teste indvirkningen af intervention på febersygdomme.

Kvalitativ dataindsamling: Data vil blive indsamlet gennem fokusgruppediskussioner (FGD), dybdegående interviews, feltnoter, monitorering og evalueringsrapporter. I hvert samfund vil tre FGD'er blive gennemført - en for hver af følgende: deltagere, sundhedspersonale og CHW'er. Dybdegående interviews vil blive gennemført med lederne af sundhedsfaciliteter, distrikts- og regionale sundhedsdirektører og udvalgt personale fra NMCP og GHS