Évaluation de la faisabilité de la combinaison de la dihydroartémisinine-pipéraquine et de la primaquine pour l'administration de masse de médicaments contre le paludisme dans les communautés à forte endémicité de la région orientale du Ghana

Le paludisme reste la principale cause de mortalité et de morbidité, en particulier chez les enfants et les femmes enceintes en Afrique subsaharienne. En 2019, il a tué 409 000 personnes, dont 67 % (274 000) étaient des enfants de moins de 5 ans en Afrique, tandis qu'en 2018, le Nigeria et le Ghana ont enregistré la plus forte augmentation absolue des cas de paludisme. Réduire la transmission du paludisme de 90 % d'ici 2030 est l'un des principaux objectifs stratégiques de l'OMS. Des rapports récents révèlent une tendance à la hausse de la prévalence du paludisme chez les enfants âgés de 5 à 14 ans. Un appel renouvelé est lancé pour mettre en œuvre l'administration massive de médicaments (MDA) dans les communautés endémiques, ce qui pourrait réduire considérablement le niveau de parasites et ouvrir la voie à l'élimination. Le Programme national d'élimination du paludisme du Ghana (NMEP) est sur la bonne voie pour engager la pré-élimination du paludisme et a désigné six districts pour l'élimination avec un taux de positivité des frottis inférieur à 10 %. Il est nécessaire d'évaluer l'impact de la mise en œuvre de la MDA sur la prévalence de la parasitémie dans les communautés à transmission holo-endémique ainsi que sur les marqueurs de résistance. Actuellement, il y a un manque de données pour éclairer la programmation et la mise en œuvre de la MDA au Ghana. Bien que la chimioprévention saisonnière du paludisme soit mise en œuvre dans le nord du Ghana, elle n'inclut pas la partie sud du pays, qui est holoendémique pour le paludisme. Le traitement préventif intermittent (IPT) des enfants dans le sud du Ghana a démontré une réduction de la charge parasitaire de plus de 90 %.

Dans une étude en cours de dépistage, traitement et suivi de masse au Ghana, une couverture de plus de 75 % a été atteinte dans les communautés cibles et a réduit la parasitémie asymptomatique de 24 % en un an après 4 cycles. Cependant, dans le dépistage de masse, la faible sensibilité des TDR pour détecter les parasitémies très faibles (sub-microscopiques) et les gamétocytes conduit à ce que certains cas ne soient pas traités. La parasitémie sub-microscopique et les gamétocytes ne sont souvent pas ciblés par les ACT et peuvent ravitailler la transmission, ce qui rend la MDA une meilleure option car tous les participants sont traités. Notre pilote en cours a démontré que 8 cycles de MDA peuvent réduire la prévalence du parasite du paludisme de plus de 95 % en utilisant l'AL. Cela pourrait-il être le cas avec le DHAP ? Cependant, le niveau fluctuant de déclin montre qu'il est nécessaire d'éliminer les gamétocytes dans la population pour que les résultats soient durables. Nous émettons l'hypothèse que la mise en œuvre de la MDA en utilisant le DHAP seul et le DHAP+PQ réduira le niveau de gamétocide et améliorera la durabilité de la réduction du niveau parasitaire.

D'autre part, il y a des inquiétudes que la mise en œuvre de la MDA dans les communautés endémiques puisse provoquer le développement d'une résistance aux médicaments en raison du non-respect du traitement par les participants. Pour contourner ce défaut, nous mettrons en œuvre le traitement directement observé (DOT). Il est nécessaire d'assurer une surveillance continue car la présence de variants des marqueurs validés de résistance à l'artémisinine dans le domaine de l'hélice kelch 13 des parasites du paludisme a été signalée au Ghana et au Rwanda. Deuxièmement, pour limiter le ravitaillement continu de la transmission à partir de la parasitémie résiduelle chez les moustiques, nous mènerons l'intervention MDA six fois par an (bimestriellement) et inclurons un médicament ciblant les gamétocytes de stade V (Primaquine à faible dose unique). L'intervalle bimestriel est important car il réduit le potentiel de rétablissement de la transmission lorsqu'elle est interrompue. Troisièmement, nous comparerons l'effet de l'utilisation du DHAP+PQ au DHAP seul et aux soins standard dans les sites témoins. Les résultats de cet essai fourniront des données qui soutiendront l'élaboration des politiques. Certaines des questions auxquelles il faut répondre incluent : dans quelle mesure la MDA affecte-t-elle la prévalence de la parasitémie asymptomatique et symptomatique du paludisme ? La MDA affecte-t-elle la prévalence de l'anémie ? Existe-t-il une possibilité de rebond du paludisme, en particulier chez les enfants de moins de 5 ans, après la MDA contre le paludisme ? La MDA affecte-t-elle le niveau des marqueurs de résistance dans la population ? Quelle est la rentabilité de la mise en œuvre de la MDA dans une zone endémique au Ghana ? Bien que des études en cours aient démontré que le MTTT est faisable et acceptable, il n'est pas clair si cela pourrait être le même pour la MDA utilisant le DHAP. L'objectif de cette étude est d'évaluer l'impact de la mise en œuvre de la MDA dans les communautés endémiques. Cette étude générera des preuves qui éclaireront la politique sur le choix des médicaments et la programmation pour le déploiement de la MDA au Ghana.

Surveillance sérologique et MDA ciblée : P. falciparum est connu pour provoquer une augmentation rapide et soutenue des niveaux d'anticorps spécifiques aux antigènes variants (VSA) chez les enfants. Une étude en Gambie a montré que les ménages et les concessions voisines constituent des clusters de transmission locaux. L'acquisition de l'immunité naturelle contre le paludisme augmente avec l'âge et au Ghana, il a été rapporté que les anticorps anti-VSA persistent chez les enfants après l'infection et que certains de ces antigènes pourraient servir de marqueurs d'infections. Une étude gambienne récente a suggéré que les réponses sérologiques pourraient différencier les infections passées et présentes ainsi que refléter les réservoirs d'infection. Lorsque la transmission du paludisme est interrompue, l'utilisation de la surveillance sérologique devient inévitable pour cibler les foyers d'infections asymptomatiques en utilisant la MDA à la fois au niveau individuel et communautaire. Nous utiliserons la sérologie pendant la surveillance pour les cas passifs et actifs. C'est la première tentative d'évaluer l'impact de la MDA sur l'immunité acquise par la population en utilisant des outils sérologiques pour la surveillance dans le sous-district de Pokrom, région orientale du Ghana.

D'autre part, la pression médicamenteuse présente le risque de sélectionner des isolats avec des allèles associés à la résistance aux médicaments et pourrait conduire à l'émergence d'une résistance de novo contre les artémisinines. La résistance à la plupart des médicaments partenaires existe déjà, bien que cela n'affecte pas significativement les résultats du traitement clinique avec les ACT en Afrique. Néanmoins, jusqu'à cette étude, les ACT ont été principalement utilisés pour la prise en charge clinique du paludisme non compliqué. La pression supplémentaire présentée par les 6 cycles de traitement nécessite une surveillance de la résistance. C'est particulièrement le cas dans la zone de savane du Ghana, où un phénotype de clairance retardée a été précédemment rapporté pour certains ACT. Il a été rapporté que l'utilisation généralisée de l'AL pour traiter le paludisme a augmenté les fréquences des allèles sauvages Pfmdr-1 N86 et D126 mais a diminué la sensibilité à la luméfantrine en Ouganda et au Kenya ; il n'est pas clair quelle sera la situation pour le DHAP. Cela nécessite une surveillance agressive des marqueurs de résistance aux médicaments lorsque le DHAP est utilisé à grande échelle, bien que son efficacité au Ghana soit >90 % à l'échelle nationale.

Objectifs L'objectif principal de cette étude est de déterminer l'effet de l'utilisation du DHAP seul et du DHAP+PQ pour la MDA sur la prévalence de l'infection palustre dans le sous-district de Pokrom, région orientale du Ghana.

Objectifs secondaires

1. Déterminer l'effet de la MDA utilisant le DHAP seul et le DHAP+PQ sur la prévalence de la parasitémie asymptomatique
2. Évaluer l'effet de la MDA sur l'anémie et les maladies fébriles chez les enfants de moins de 15 ans.
3. Génotyper le parasite plasmodium dans la population au fil du temps pour les marqueurs de résistance.
4. Déterminer les défis qui impactent la mise en œuvre de la MDA.

Site de l'étude L'étude sera menée dans le sous-district de Pokrom, qui est l'un des cinq sous-districts de la direction de la santé du district d'Akwapim Sud (DHD) dans la région orientale du Ghana. Le district d'Akwapim Sud se situe dans la région climatique semi-équatoriale et connaît deux saisons des pluies par an, avec une pluviométrie moyenne de 125 cm à 200 cm. La première saison des pluies commence de mai à juin avec les pluies les plus fortes en juin, tandis que la deuxième saison des pluies commence de septembre à octobre. Selon le Service statistique du Ghana (GSS), la taille moyenne des ménages dans le district d'Akwapim Sud est estimée à 4,0 tandis que le nombre moyen de ménages par maison ou concession est estimé à 1,6. Le sous-district de Pokrom a une population estimée à 13 931 habitants avec un taux de positivité des tests de paludisme de 87 %.

Engagement des parties prenantes : Nous organiserons une réunion pour expliquer les objectifs du projet et son importance à toutes les parties prenantes concernées et les impliquerons à toutes les étapes de la planification aux niveaux national, régional, district et communautaire.

Sélection et formation des volontaires de santé communautaire (CHW) : 36 agents de santé communautaire seront sélectionnés (2 par communauté) et formés à l'utilisation du TDR pour le paludisme et traités avec le DHAP+PQ en utilisant les directives nationales de prise en charge du paludisme. Cette formation sera conduite par le Programme national de lutte contre le paludisme et le Service de santé du Ghana en collaboration avec l'Institut Noguchi Memorial de recherche médicale, Université du Ghana. Les CHW seront affectés à leurs communautés où ils vivent et connaissent pour mettre en œuvre la MDA en collaboration avec l'équipe de recherche.

Tous les membres des ménages dans les 3 bras seront listés et un registre communautaire sera développé pour chaque site.

Collecte de données biologiques : Après consentement, du sang sera prélevé par piqûre au doigt par des professionnels de laboratoire formés et des agents de santé communautaire. Tous les participants seront testés pour la présence de parasites du paludisme en utilisant des TDR. De plus, 250 µl de sang prélevé par piqûre au doigt seront collectés sur papier filtre et 5 gouttes dans un microtubule pour la caractérisation moléculaire des parasites du paludisme et des études génomiques. Tous les échantillons seront stockés au NMIMR. Pour le sous-groupe d'étude des <15 ans, un photomètre Hemocue portable automatisé sera utilisé pour déterminer la concentration d'hémoglobine (Hb) chez les enfants. L'anémie dans cette étude sera définie comme : Légère (Hb 10,0-10,9 g/dl) ; Modérée (Hb 7,0-9,9 g/dl) ; et Sévère (Hb <7,0 g/dl) ; Pas d'anémie (Hb >11,0 g/dl). Les enfants souffrant d'anémie sévère (Hb <7 g/dl) seront orientés vers un établissement de santé pour suivi. Cet essai traitera de l'anémie toutes causes confondues. Des questionnaires seront utilisés pour collecter des données sur le traitement, la prévention et les mesures de contrôle du paludisme au niveau du ménage. Entre les interventions, les agents de santé communautaire (CHW) testeront et traiteront tous les cas fébriles.

Collecte de données qualitatives : Les données seront collectées par des discussions de groupe focalisées (FGD), des entretiens approfondis, des notes de terrain, des rapports de suivi et d'évaluation. Dans chaque communauté, trois FGD seront menés - un pour chacun des groupes suivants : participants, personnel de santé et CHW. Des entretiens approfondis seront menés avec les responsables des établissements de santé, les directeurs de santé de district et régionaux et le personnel sélectionné du NMCP et du GHS. Les FGD et IDI auront lieu dans des lieux préalablement convenus. Les participants aux FGD seront assis en demi-cercle avec le modérateur et le preneur de notes assis devant eux. Pendant le FGD, chaque participant aura l'opportunité de répondre aux questions posées par le modérateur avant de passer à une autre. Cela sera fait pour garantir que tous participent activement aux discussions. Les participants seront également autorisés et encouragés à débattre et négocier leurs positions pour parvenir à un consensus sur les questions d'actualité. Une investigation inductive sera utilisée sur les nouveaux domaines émergents. Chaque discussion durera entre 30 et 60 minutes. Toutes les sessions seront enregistrées audio avec le consentement des participants dans les langues locales ou en anglais. Des questionnaires seront administrés aux soignants d'enfants de moins de 15 ans pour évaluer la prévalence des maladies fébriles avant les interventions.

Surveillance de la sécurité : Dans cet essai, nous comparerons la base de référence à l'évaluation postérieure de la mise en œuvre de la MDA en utilisant le DHAP seul et le DHAP+sld-PQ ; puis comparerons le groupe DHAP avec le groupe DHAP+sld-PQ ; enfin comparerons la différence des différences avec le groupe témoin. Le DHAP et la Primaquine sont recommandés pour une utilisation au Ghana. Néanmoins, nous surveillerons et enquêterons sur les événements indésirables.

Déclaration des événements indésirables : Des informations détaillées concernant les événements indésirables seront collectées et évaluées tout au long de la conduite de l'essai. L'équipe de recherche examinera tous les formulaires de déclaration d'événements indésirables et d'autres données de sécurité intermédiaires et fournira un rapport aux IRB. Certains participants peuvent développer des réactions indésirables après avoir pris les médicaments d'intervention tels que des maux d'estomac, des vertiges, des nausées, une faiblesse corporelle, etc. Pour surveiller les événements indésirables, les participants seront suivis par les CHW pendant quatre jours (jour 1, 2, 3 et 7) pendant et après le traitement. Tous les événements indésirables seront signalés et référés à l'établissement de santé sur le site de l'essai. La sécurité de la poursuite de l'intervention sera déterminée par le prestataire de soins de santé du participant en collaboration avec le PI.

Suivi et évaluation : Il y aura des visites mensuelles de suivi et d'évaluation pour assurer le respect des SOP, réapprovisionner les stocks de TDR et d'ACT, et rencontrer l'équipe de recherche, examiner ce qui a été fait, discuter des défis et faire des recommandations. Pour évaluer le niveau de parasitémie sub-microscopique ou de gamétocytes manqués par le TDR, une microscopie sera réalisée pour des participants positifs et négatifs sélectionnés au hasard en utilisant des frottis minces et épais. Cinquante échantillons microscopiques confirmés sélectionnés seront vérifiés par PCR dans chaque communauté.

Analyse des données

Analyse statistique :

Comparaison de base des participants : Des statistiques sommaires seront produites pour toutes les variables de l'étude en utilisant la moyenne (écart-type) et la médiane (intervalle interquartile) pour les variables continues et les proportions pour les variables catégorielles. L'estimation de la prévalence globale du paludisme, l'objectif principal, sera faite en considérant le regroupement par communauté ; nous utiliserons des modèles à effets aléatoires pour tenir compte du regroupement. Des analyses supplémentaires seront effectuées, y compris l'estimation de la prévalence spécifique au site ainsi que l'exploration de la prévalence par groupe d'âge et par sexe. D'autres analyses exploratoires pourront être effectuées, y compris l'examen de l'association entre la prévalence du paludisme et certains facteurs de risque potentiels tels que l'âge, la température et l'utilisation de moustiquaires en utilisant un modèle de régression logistique à effets aléatoires.

Objectifs secondaires : la parasitémie symptomatique dans les hôpitaux et la parasitémie symptomatique détectée dans la communauté comparées dans le temps et entre les bras d'intervention en utilisant des tests du chi-deux (ou tests exacts de Fisher) et la régression logistique (ou régression logistique conditionnelle). Les comparaisons de l'anémie chez les enfants <15 ans dans le temps et entre les bras d'étude seront évaluées par le test de tendance de Cochrane Armitage et en utilisant des tests du chi-deux (ou tests exacts de Fisher) respectivement. Une régression logistique binomiale sera utilisée pour tester l'impact de l'intervention sur les maladies fébriles.

Collecte de données qualitatives : Les données seront collectées par des discussions de groupe focalisées (FGD), des entretiens approfondis, des notes de terrain, des rapports de suivi et d'évaluation. Dans chaque communauté, trois FGD seront menés - un pour chacun des groupes suivants : participants, personnel de santé et CHW. Des entretiens approfondis seront menés avec les responsables des établissements de santé, les directeurs de santé de district et régionaux et le personnel sélectionné du NMCP et du GHS