Posouzení proveditelnosti kombinace dihydroartemisininu piperachinu a primachinu pro hromadné podávání léků proti malárii ve vysoce endemických komunitách ve východním regionu Ghany

Malárie zůstává hlavní příčinou úmrtnosti a nemocnosti, zejména mezi dětmi a těhotnými ženami v subsaharské Africe. V roce 2019 zabila 409 000 lidí, přičemž 67 % (274 000) byly děti mladší 5 let v Africe, zatímco v roce 2018 zaznamenaly Nigérie a Ghana nejvyšší absolutní nárůst případů malárie. Snížení přenosu malárie o 90 % do roku 2030 je jedním z hlavních strategických cílů WHO. Nedávné zprávy odhalují vzestupný trend prevalence malárie u dětí ve věku 5 až 14 let. Opětovně se ozývá výzva k implementaci masové podávání léků (MDA) v endemických komunitách, což by mohlo drasticky snížit hladinu parazitů a připravit cestu k eliminaci. Ghana National Malaria Elimination Programme (NMEP) je na cestě k zapojení do předeliminační fáze malárie a vyčlenil šest okresů pro eliminaci s mírou pozitivity sklíček nižší než 10 %. Je třeba vyhodnotit dopad implementace MDA na prevalenci parazitémie v komunitách s holoendemickým přenosem, stejně jako na markery rezistence. V současné době je nedostatek údajů, které by informovaly o programování a implementaci MDA v Ghaně. Přestože se v severní Ghaně provádí sezónní chemoprevence malárie, nezahrnuje jižní část země, která je pro malárii holoendemická. Intermittent Preventive Treatment (IPT) dětí v jižní Ghaně prokázal snížení parazitární zátěže o více než 90 %.

V probíhající studii masového testování, léčby a sledování v Ghaně bylo dosaženo pokrytí více než 75 % v cílových komunitách a asymptomatická parazitémie se po 4 kolech snížila o 24 % za jeden rok. Avšak při masovém testování nízká senzitivita RDT při detekci velmi nízké parazitémie (submikroskopické) a gametocytů vede k tomu, že některé případy vynechají léčbu. Submikroskopická parazitémie a gametocyty často nejsou cílem ACT a mohou znovu podpořit přenos, což činí MDA lepší volbou, protože všichni účastníci jsou léčeni. Náš probíhající pilotní projekt prokázal, že 8 kol MDA může snížit prevalenci malarických parazitů o více než 95 % při použití AL. Mohlo by to být stejné s DHAP? Avšak kolísavá úroveň poklesu ukazuje, že je třeba, aby byly gametocyty v populaci vyčištěny, aby byly výsledky udržitelné. Předpokládáme, že implementace MDA pomocí DHAP-samotného a DHAP+PQ sníží úroveň gametocidů a zlepší udržitelnost snížení úrovně parazitů.

Na druhé straně existují obavy, že implementace MDA v endemických komunitách by mohla způsobit rozvoj lékové rezistence kvůli nedodržování léčby účastníky. Abychom tento nedostatek obešli, implementujeme přímo sledovanou léčbu (DOT). Je třeba nepřetržitého sledování, protože v Ghaně a Rwandě byla hlášena přítomnost variant ověřených markerů rezistence na artemisin v doméně kelch 13 propelleru malarických parazitů. Za druhé, abychom omezili nepřetržité znovuobnovení přenosu ze zbytkové parazitémie v komárech, provedeme intervenci MDA šestkrát ročně (dvouměsíčně) a zahrneme lék cílený na gametocyty stadia V (jednorázová nízká dávka primachinu). Dvouměsíční interval je důležitý, protože snižuje potenciál pro znovunastolení přenosu při přerušení. Za třetí, porovnáme účinek použití DHAP+PQ s DHAP-samotným a se standardní péčí v kontrolních lokalitách. Zjištění této studie poskytnou údaje, které podpoří tvorbu politik. Mezi otázky, na které je třeba odpovědět, patří: do jaké míry MDA ovlivňuje prevalenci asymptomatické a symptomatické parazitémie malárie? Ovlivňuje MDA prevalenci anémie? Existuje možnost návratu malárie, zejména u dětí mladších 5 let, po MDA proti malárii? Ovlivňuje MDA úroveň markerů rezistence v populaci? Jaká je nákladová efektivita implementace MDA v endemické oblasti v Ghaně? Přestože probíhající studie prokázaly, že MTTT je proveditelné a přijatelné, není jasné, zda by to mohlo být stejné pro MDA s použitím DHAP. Cílem této studie je posoudit dopad implementace MDA v endemických komunitách. Tato studie vygeneruje důkazy, které budou informovat politiku o volbě léků a programování pro zavedení MDA v Ghaně.

Sérologický surveillance a cílená MDA: Je známo, že P. falciparum způsobuje rychlý a trvalý nárůst hladin protilátek proti variantně specifickým antigenům (VSA) u dětí. Studie v Gambii ukázala, že domácnosti a sousední usedlosti tvoří místní přenosové klastry. Získání přirozené imunity proti malárii se zvyšuje s věkem a v Ghaně bylo hlášeno, že protilátky anti-VSA přetrvávají u dětí po infekci a že některé z těchto antigenů by mohly sloužit jako markery infekcí. Nedávná gambijská studie naznačila, že sérologické odpovědi by mohly rozlišit mezi minulými a současnými infekcemi a také odrážet rezervoáry infekce. Protože je přenos malárie přerušen, použití sérologického surveillance se stává nevyhnutelným při cílení na asymptomatická ohniska infekce pomocí MDA jak na individuální, tak na komunitní úrovni. Během surveillance budeme používat sérologii pro pasivní i aktivní případy. Toto je první pokus posoudit dopad MDA na získanou imunitu populace pomocí sérologických nástrojů pro surveillance v podokresu Pokrom ve Východním regionu Ghany.

Na druhé straně, tlak léků představuje riziko selekce izolátů s alelami spojenými s lékovou rezistencí a mohl by vést k výskytu de novo rezistence vůči artemisinům. Rezistence na většinu partnerských léků již existuje, i když to významně neovlivňuje klinické léčebné výsledky s ACT v Africe. Nicméně, ACT byly až do této studie většinou používány pro klinickou léčbu nekomplikované malárie. Dodatečný tlak představovaný 6 koly léčby vyžaduje monitorování rezistence. To platí zejména v savanové zóně Ghany, kde byl dříve hlášen fenotyp opožděného clearance u některých ACT. Bylo hlášeno, že rozšířené používání AL k léčbě malárie zvýšilo frekvence divokých alel Pfmdr-1 N86 a D126, ale snížilo citlivost na lumefantrin v Ugandě a Keni; není jasné, jaká bude situace pro DHAP. To vyžaduje agresivní surveillance markerů lékové rezistence, když je DHAP používán ve velkém měřítku, přestože jeho účinnost v Ghaně je celostátně >90 %.

Cíle Primárním cílem této studie je určit účinek použití DHAP-samotného a DHAP+PQ pro MDA na prevalenci infekce malárií v podokresu Pokrom ve Východním regionu Ghany.

Sekundární cíle

1. Určit účinek MDA s použitím DHAP-samotného a DHAP+PQ na prevalenci asymptomatické parazitémie
2. Posoudit účinek MDA na anémii a febrilní onemocnění u dětí mladších 15 let.
3. Genotypovat parazita plasmodia v populaci v čase pro markery rezistence.
4. Určit výzvy, které ovlivňují implementaci MDA.

Místo studie Studie bude provedena v podokresu Pokrom, který je jedním z pěti podokresů v ředitelství zdravotnictví okresu Akwapim South (DHD) ve Východním regionu Ghany. Okres Akwapim South leží v polorovnopásmovém klimatickém regionu a zažívá dvě období dešťů ročně, s průměrným úhrnem srážek 125 cm až 200 cm. První období dešťů začíná od května do června s největšími srážkami v červnu, zatímco druhé období dešťů začíná od září do října. Podle Ghana Statistical Service (GSS) je průměrná velikost domácnosti v okrese Akwapim South odhadována na 4,0, zatímco průměrný počet domácností na dům nebo usedlost je odhadován na 1,6. Podokres Pokrom má odhadovanou populaci 13 931 obyvatel s mírou pozitivity testů na malárii 87 %.

Zapojení zúčastněných stran: Uspořádáme setkání, abychom vysvětlili cíle projektu a jeho důležitost všem relevantním zúčastněným stranám a zapojíme je do všech fází plánování na národní, regionální, okresní a komunitní úrovni.

Výběr a školení komunitních zdravotnických dobrovolníků (CHW): Bude vybráno 36 komunitních zdravotnických pracovníků (2 na komunitu) a proškoleno v používání RDT pro malárii a léčeno DHAP+PQ podle národních směrnic pro léčbu malárie. Toto školení bude provedeno National Malaria Control Programme a Ghana Health Service ve spolupráci s Noguchi Memorial Institute for Medical Research, University of Ghana. CHW budou přiděleni do svých komunit, kde žijí a znají je, aby implementovali MDA ve spolupráci s výzkumným týmem.

Všichni členové domácností ve všech 3 ramenech budou sepsáni a pro každé místo bude vytvořen komunitní registr.

Sběr biologických údajů: Po souhlasu bude krev odebrána z prstu vyškolenými laboratorními profesionály a komunitními zdravotnickými pracovníky. Všichni účastníci budou testováni na přítomnost malarických parazitů pomocí RDT. Dále bude 250 µl krve z prstu nasáto na filtrační papír a 5 kapek do mikrotubule pro molekulární charakterizaci malarických parazitů a genomické studie. Všechny vzorky budou uloženy v NMIMR. Pro podstudii dětí <15 let bude použit přenosný automatizovaný fotometr Hemocue ke stanovení koncentrace hemoglobinu (Hb) u dětí. Anémie v této studii bude definována jako mírná (Hb 10,0–10,9 g/dl); střední (Hb 7,0–9,9 g/dl); a těžká (Hb <7,0 g/dl); bez anémie (Hb >11,0 g/dl). Děti s těžkou anémií (Hb <7 g/dl) budou odeslány do zdravotnického zařízení k následné péči. Tato studie se bude zabývat anémií všech příčin. Dotazníky budou použity ke sběru údajů o léčbě, prevenci a kontrolních opatřeních malárie na úrovni domácnosti. Mezi intervencemi budou komunitní zdravotničtí pracovníci (CHW) testovat a léčit všechny febrilní případy.

Kvalitativní sběr údajů: Údaje budou shromažďovány prostřednictvím skupinových diskusí (FGD), hloubkových rozhovorů, terénních poznámek, monitorovacích a hodnotících zpráv. V každé komunitě budou provedeny tři FGD – jedna pro každou z následujících skupin: účastníci, zdravotnický personál a CHW. Hloubkové rozhovory budou provedeny s vedoucími zdravotnických zařízení, okresními a regionálními zdravotními řediteli a vybraným personálem z NMCP a GHS. FGD a IDI se budou konat na předem domluvených místech. Účastníci FGD budou usazeni do půlkruhu s moderátorem a zapisovatelem sedícím před nimi. Během FGD bude každému účastníkovi dána příležitost reagovat na otázky položené moderátorem, než se přejde k dalšímu. Toto bude provedeno, aby bylo zajištěno, že se všichni aktivně účastní diskusí. Účastníci budou také mít možnost a budou povzbuzováni k debatě a vyjednávání svých pozic, aby dosáhli konsensu na aktuálních otázkách. Bude použito induktivní sondování na nově se objevující oblasti. Každá diskuse bude trvat 30–60 minut. Všechny sezení budou s souhlasem účastníků nahrávány v místních jazycích nebo angličtině. Dotazníky budou administrovány pečovatelům dětí mladších 15 let, aby se posoudila prevalence febrilních onemocnění před intervencemi.

Monitorování bezpečnosti: V této studii porovnáme výchozí stav s hodnocením po implementaci MDA pomocí DHAP-pouze a DHAP+sld-PQ; poté porovnáme skupinu DHAP se skupinou DHAP+sld-PQ; nakonec porovnáme rozdíl rozdílů s kontrolní skupinou. DHAP a primachin jsou doporučeny pro použití v Ghaně. Nicméně budeme monitorovat a vyšetřovat nežádoucí události.

Hlášení nežádoucích událostí: Podrobné informace o nežádoucích událostech budou shromažďovány a vyhodnocovány po celou dobu trvání studie. Výzkumný tým přezkoumá všechny formuláře hlášení nežádoucích událostí a další průběžné bezpečnostní údaje a poskytne zprávu etickým komisím. Někteří účastníci mohou po užití intervenčních léků vyvinout nežádoucí reakce, jako je žaludeční nevolnost, závratě, nevolnost, slabost těla atd. Pro monitorování nežádoucích událostí budou účastníci sledováni CHW po dobu čtyř dnů (den 1, 2, 3 a 7) během a po léčbě. Všechny nežádoucí události budou hlášeny a odeslány do zdravotnického zařízení v místě studie. Bezpečnost pokračování intervence bude potvrzena poskytovatelem zdravotní péče účastníka ve spolupráci s hlavním vyšetřovatelem.

Monitorování a evaluace: Budou probíhat měsíční monitorovací a evaluační návštěvy, aby byla zajištěna dodržování SOP, doplněny zásoby RDT a ACT, setkání s výzkumným týmem, přezkoumání provedeného, diskuse o výzvách a doporučení. Pro posouzení úrovně submikroskopické parazitémie nebo gametocytů, které RDT nezachytí, bude provedena mikroskopie u náhodně vybraných pozitivních a negativních účastníků pomocí tenkého a tlustého nátěru. Padesát vybraných potvrzených mikroskopických vzorků bude ověřeno pomocí PCR z každé komunity.

Analýza údajů

Statistická analýza:

Porovnání výchozího stavu účastníků: Bude vytvořena souhrnná statistika pro všechny proměnné ve studii pomocí průměru (SD) a mediánu (IQR) pro spojité a proporce kategoriálních proměnných. Odhad celkové prevalence malárie, primární cíl, bude proveden s ohledem na shlukování podle komunity; použijeme modely náhodných efektů, abychom zohlednili shlukování. Budou provedeny další analýzy včetně odhadu prevalence specifické pro místo a zkoumání prevalence podle věkové skupiny a pohlaví. Mohou být provedeny další průzkumné analýzy včetně zkoumání asociace mezi prevalencí malárie a některými potenciálními rizikovými faktory, jako je věk, teplota a používání sítí, pomocí logistického regresního modelu s náhodnými efekty.

Sekundární cíle: symptomatická parazitémie v nemocnicích a symptomatická parazitémie zjištěná v komunitě porovnána v čase a mezi intervenčními rameny pomocí chi-kvadrát testů (nebo Fisherových exaktních testů) a logistické regrese (nebo podmíněné logistické regrese). Porovnání anémie u dětí <15 let v čase a mezi studijními rameny bude hodnoceno pomocí Cochrane-Armitageova testu trendů a pomocí chi-kvadrát testů (nebo Fisherových exaktních testů). Pro testování dopadu intervence na febrilní onemocnění bude použita binomická logistická regrese.

Kvalitativní sběr údajů: Údaje budou shromažďovány prostřednictvím skupinových diskusí (FGD), hloubkových rozhovorů, terénních poznámek, monitorovacích a hodnotících zpráv. V každé komunitě budou provedeny tři FGD – jedna pro každou z následujících skupin: účastníci, zdravotnický personál a CHW. Hloubkové rozhovory budou provedeny s vedoucími zdravotnických zařízení, okresními a regionálními zdravotními řediteli a vybraným personálem z NMCP a GHS