Valutazione della Fattibilità della Combinazione di Dihydroartemisinin Piperaquine e Primaquine per la Somministrazione Massiva di Farmaci Antimalarici nelle Comunità ad Alta Endemicità della Regione Orientale del Ghana

La malaria rimane la principale causa di mortalità e morbilità, specialmente tra i bambini e le donne incinte nell'Africa subsahariana. Nel 2019 ha ucciso 409.000 persone, con il 67% (274.000) bambini sotto i 5 anni in Africa, mentre nel 2018, Nigeria e Ghana hanno registrato l'aumento assoluto più elevato di casi di malaria. Ridurre la trasmissione della malaria del 90% entro il 2030 è uno dei principali obiettivi strategici dell'OMS. Recenti rapporti rivelano una tendenza al rialzo della prevalenza della malaria nei bambini tra i 5 e i 14 anni. C'è un rinnovato appello a implementare la somministrazione massiva di farmaci (MDA) nelle comunità endemiche, che potrebbe ridurre drasticamente il livello del parassita e aprire la strada all'eliminazione. Il Programma Nazionale per l'Eliminazione della Malaria del Ghana (NMEP) è sulla buona strada per impegnarsi nella pre-eliminazione della malaria e ha destinato sei distretti all'eliminazione con un tasso di positività allo striscio inferiore al 10%. È necessario valutare l'impatto dell'implementazione dell'MDA sulla prevalenza della parassitemia nelle comunità con trasmissione olo-endemica, nonché sui marcatori di resistenza. Attualmente, c'è una carenza di dati per informare la programmazione e l'implementazione dell'MDA in Ghana. Sebbene la chemioprevenzione stagionale della malaria sia implementata nel Ghana settentrionale, non include la parte meridionale del paese, che è oloendemica per la malaria. Il Trattamento Preventivo Intermittente (IPT) dei bambini nel Ghana meridionale ha dimostrato una riduzione del carico parassitario di oltre il 90%.

In uno studio in corso di test, trattamento e tracciamento di massa in Ghana, è stata raggiunta una copertura superiore al 75% nelle comunità target e la parassitemia asintomatica è stata ridotta del 24% in un anno dopo 4 cicli. Tuttavia, nei test di massa, la bassa sensibilità dei RDT nel rilevare parassitemie molto basse (sub-microscopiche) e gametociti porta ad alcuni casi che non ricevono trattamento. La parassitemia sub-microscopica e i gametociti non sono spesso presi di mira dagli ACT e possono rifornire la trasmissione, rendendo quindi l'MDA un'opzione migliore poiché tutti i partecipanti sono trattati. Il nostro pilota in corso ha dimostrato che 8 cicli di MDA possono ridurre la prevalenza del parassita della malaria di oltre il 95% utilizzando AL. Potrebbe essere lo stesso con DHAP? Tuttavia, il livello fluttuante di declino mostra che è necessario eliminare i gametociti nella popolazione affinché i risultati siano sostenibili. Ipotizziamo che l'implementazione dell'MDA utilizzando solo DHAP e DHAP+PQ ridurrà il livello di gametocidi e migliorerà la sostenibilità della riduzione del livello parassitario.

D'altro canto, ci sono preoccupazioni che l'implementazione dell'MDA nelle comunità endemiche possa causare lo sviluppo di resistenza ai farmaci a causa della mancata aderenza al trattamento da parte dei partecipanti. Per ovviare a questa carenza, implementeremo il trattamento direttamente osservato (DOT). È necessaria una sorveglianza continua poiché in Ghana e Ruanda è stata segnalata la presenza di varianti dei marcatori validati di resistenza all'artemisinina nel dominio dell'elica kelch 13 dei parassiti della malaria. In secondo luogo, per limitare il continuo rifornimento della trasmissione da parassitemia residua nelle zanzare, condurremo l'intervento MDA sei volte all'anno (ogni due mesi) e includeremo un farmaco che mira ai gametociti di stadio V (Primachina a bassa dose singola). L'intervallo bimestrale è importante poiché riduce il potenziale di ristabilimento della trasmissione quando interrotta. In terzo luogo, confronteremo l'effetto dell'uso di DHAP+PQ rispetto a DHAP da solo e rispetto allo standard di cura nei siti di controllo. I risultati di questo studio forniranno dati che supporteranno il processo decisionale politico. Alcune delle domande che devono essere risolte includono: in che misura l'MDA influenza la prevalenza della parassitemia asintomatica e sintomatica della malaria? L'MDA influenza la prevalenza dell'anemia? C'è la possibilità di una ripresa della malaria, specialmente nei bambini sotto i 5 anni, dopo l'MDA? L'MDA influenza il livello dei marcatori di resistenza nella popolazione? Qual è il rapporto costo-efficacia dell'implementazione dell'MDA in un'area endemica in Ghana? Sebbene studi in corso abbiano dimostrato che MTTT è fattibile e accettabile, non è chiaro se lo stesso valga per l'MDA utilizzando DHAP. L'obiettivo di questo studio è valutare l'impatto dell'implementazione dell'MDA nelle comunità endemiche. Questo studio genererà prove che informeranno la politica sulla scelta dei farmaci e sulla programmazione per il lancio dell'MDA in Ghana.

Sorveglianza sierologica e MDA mirata: È noto che P. falciparum causa un rapido e sostenuto aumento dei livelli di anticorpi specifici per varianti antigeniche (VSA) nei bambini. Uno studio in Gambia ha mostrato che le famiglie e i composti vicini costituiscono cluster di trasmissione locale. L'acquisizione dell'immunità naturale contro la malaria aumenta con l'età e in Ghana è stato riportato che gli anticorpi anti-VSA persistono nei bambini dopo l'infezione e che alcuni di questi antigeni potrebbero servire come marcatori di infezione. Un recente studio gambiano ha suggerito che le risposte sierologiche potrebbero differenziare tra infezioni passate e presenti e riflettere i serbatoi di infezione. Poiché la trasmissione della malaria viene interrotta, l'uso della sorveglianza sierologica diventa inevitabile nel mirare ai focolai asintomatici di infezione utilizzando l'MDA sia a livello individuale che comunitario. Utilizzeremo la sierologia durante la sorveglianza sia per i casi passivi che attivi. Questo è il primo tentativo di valutare l'impatto dell'MDA sull'immunità acquisita dalla popolazione utilizzando strumenti sierologici per la sorveglianza nel sottodistretto di Pokrom, Regione Orientale del Ghana.

D'altro canto, la pressione farmacologica presenta il rischio di selezionare isolati con alleli associati alla resistenza ai farmaci e potrebbe portare all'emergere di resistenza de novo contro le artemisine. La resistenza alla maggior parte dei farmaci partner esiste già, sebbene ciò non influisca significativamente sugli esiti del trattamento clinico con ACT in Africa. Tuttavia, fino a questo studio, gli ACT sono stati principalmente utilizzati per la gestione clinica della malaria non complicata. La pressione aggiuntiva presentata dai 6 cicli di trattamento richiede il monitoraggio della resistenza. Ciò è particolarmente vero nella zona della Savana del Ghana, dove in passato è stato segnalato il fenotipo di clearance ritardata per alcuni ACT. È stato riportato che l'uso diffuso di AL per trattare la malaria ha aumentato le frequenze degli alleli wild di Pfmdr-1 N86 e D126 ma ha diminuito la sensibilità alla lumefantrina in Uganda e Kenya; non è chiaro quale sarà la situazione per DHAP. Ciò rende necessaria una sorveglianza aggressiva per i marcatori di resistenza ai farmaci quando DHAP viene utilizzato su larga scala, sebbene la sua efficacia in Ghana sia >90% a livello nazionale.

Obiettivi L'obiettivo primario di questo studio è determinare l'effetto dell'uso di DHAP da solo e DHAP+PQ per l'MDA sulla prevalenza dell'infezione malarica nel sottodistretto di Pokrom, Regione Orientale del Ghana.

Obiettivi secondari

1. Determinare l'effetto dell'MDA utilizzando DHAP da solo e DHAP+PQ sulla prevalenza della parassitemia asintomatica
2. Valutare l'effetto dell'MDA sull'anemia e sulle malattie febbrili nei bambini sotto i 15 anni.
3. Genotipizzare il parassita plasmodio nella popolazione nel tempo per i marcatori di resistenza.
4. Determinare le sfide che influenzano l'implementazione dell'MDA.

Sito dello studio Lo studio sarà condotto nel sottodistretto di Pokrom, che è uno dei cinque sottodistretti della direzione sanitaria distrettuale (DHD) di Akwapim sud nella regione orientale del Ghana. Il distretto di Akwapim sud si trova nella regione climatica semi-equatoriale e sperimenta due stagioni delle piogge all'anno, con una piovosità media di 125 cm a 200 cm. La prima stagione delle piogge inizia da maggio a giugno con le piogge più intense a giugno, mentre la seconda stagione delle piogge inizia da settembre a ottobre. Secondo il Servizio Statistico del Ghana (GSS), la dimensione media delle famiglie nel distretto di Akwapim Sud è stimata a 4,0 mentre il numero medio di famiglie per casa o compound è stimato a 1,6. Il sottodistretto di Pokrom ha una popolazione stimata di 13.931 abitanti con un tasso di positività al test della malaria dell'87%.

Coinvolgimento degli stakeholder: Organizzeremo un incontro per spiegare gli obiettivi del progetto e la sua importanza a tutte le parti interessate rilevanti e le coinvolgeremo in tutte le fasi della pianificazione a livello nazionale, regionale, distrettuale e comunitario.

Selezione e formazione dei volontari sanitari comunitari (CHW): Verranno selezionati 36 operatori sanitari comunitari (2 per comunità) e formati sull'uso dell'RDT per la malaria e trattati con DHAP+PQ utilizzando le linee guida nazionali per la gestione della malaria. Questa formazione sarà condotta dal Programma Nazionale di Controllo della Malaria e dal Servizio Sanitario del Ghana in collaborazione con l'Istituto Memorial Noguchi per la Ricerca Medica, Università del Ghana. I CHW saranno assegnati alle loro comunità dove vivono e conoscono per implementare l'MDA in collaborazione con il team di ricerca.

Tutti i membri delle famiglie in tutti e 3 i bracci saranno elencati e verrà sviluppato un registro comunitario per ogni sito.

Raccolta dati Raccolta di dati biologici: Dopo il consenso, il sangue verrà prelevato da una puntura del dito da professionisti di laboratorio formati e operatori sanitari comunitari. Tutti i partecipanti saranno testati per la presenza di parassiti della malaria utilizzando RDT. Inoltre, 250 µl di sangue da puntura del dito verranno raccolti su carta da filtro e 5 gocce in un microtubulo per la caratterizzazione molecolare dei parassiti della malaria e studi genomici. Tutti i campioni saranno conservati presso NMIMR. Per il sottogruppo di studio <15 anni, verrà utilizzato un fotometro Hemocue portatile automatico per determinare la concentrazione di emoglobina (Hb) nei bambini. L'anemia in questo studio sarà definita come Lieve (Hb 10,0-10,9 g/dl); Moderata (Hb 7,0-9,9 g/dl); e Grave (Hb <7,0 g/dl); Nessuna anemia (Hb >11,0 g/dl). I bambini con anemia grave (Hb <7 g/dl) saranno indirizzati a una struttura sanitaria per il follow-up. Questo studio si occuperà di anemia di tutte le cause. Verranno utilizzati questionari per raccogliere dati su trattamento, prevenzione e misure di controllo della malaria a livello familiare. Tra gli interventi, gli operatori sanitari comunitari (CHW) testeranno e tratteranno tutti i casi febbrili.

Raccolta di dati qualitativi: I dati saranno raccolti attraverso discussioni di gruppo focalizzate (FGD), interviste approfondite, appunti sul campo, monitoraggio e rapporti di valutazione. In ogni comunità verranno condotti tre FGD - uno per ciascuno dei seguenti: partecipanti, personale sanitario e CHW. Interviste approfondite saranno condotte con i capi delle strutture sanitarie, i direttori sanitari distrettuali e regionali e il personale selezionato del NMCP e GHS. FGD e IDI si svolgeranno in sedi preordinate. I partecipanti al FGD saranno fatti sedere in un semicerchio con il moderatore e il segretario seduti di fronte a loro. Durante il FGD, a ciascun partecipante sarà data l'opportunità di rispondere alle questioni poste dal moderatore prima di passare a un'altra. Questo sarà fatto per garantire che tutti partecipino attivamente alle discussioni. I partecipanti saranno anche autorizzati e incoraggiati a dibattere e negoziare le loro posizioni per raggiungere un consenso su questioni attuali. Il probing induttivo sarà utilizzato su nuove aree emergenti. Ogni discussione durerà entro 30-60 minuti. Tutte le sessioni saranno registrate audio con il consenso dei partecipanti nelle lingue locali o in inglese. I questionari saranno somministrati ai caregiver dei bambini sotto i 15 anni per valutare la prevalenza di malattie febbrili prima degli interventi.

Monitoraggio della sicurezza: In questo studio confronteremo la baseline con la valutazione post-implementazione dell'MDA utilizzando solo DHAP e DHAP+sld-PQ; poi confronteremo il gruppo DHAP con il gruppo DHAP+sld-PQ; infine confronteremo la differenza di differenza con il gruppo di controllo. DHAP e Primachina sono raccomandati per l'uso in Ghana. Tuttavia, monitoreremo e indagheremo gli eventi avversi.

Segnalazione degli eventi avversi: Informazioni dettagliate riguardanti gli eventi avversi saranno raccolte e valutate durante lo svolgimento dello studio. Il team di ricerca esaminerà tutti i moduli di segnalazione degli eventi avversi e altri dati di sicurezza intermedi e fornirà un rapporto agli IRB. Alcuni partecipanti potrebbero sviluppare reazioni avverse dopo aver assunto i farmaci dell'intervento come disturbi di stomaco, vertigini, nausea, debolezza corporea, ecc. Per monitorare gli eventi avversi, i partecipanti saranno seguiti dai CHW per quattro giorni (giorno 1, 2, 3 e 7) durante e dopo il trattamento. Tutti gli eventi avversi saranno segnalati e indirizzati alla struttura sanitaria nel sito dello studio. La sicurezza del proseguimento dell'intervento sarà accertata dal fornitore di assistenza sanitaria del partecipante in collaborazione con il PI.

Monitoraggio e valutazione: Ci saranno visite mensili di monitoraggio e valutazione per garantire l'aderenza alle SOP, rifornire le scorte di RDT e ACT, incontrare il team di ricerca, rivedere ciò che è stato fatto, discutere le sfide e fare raccomandazioni. Per valutare il livello di parassitemia sub-microscopica o gametociti persi dall'RDT, verrà eseguita la microscopia per partecipanti positivi e negativi selezionati casualmente utilizzando striscio sottile e spesso. Cinquanta campioni microscopici confermati selezionati saranno verificati utilizzando PCR da ciascuna comunità.

Analisi dei dati

Analisi statistica:

Confronto baseline dei partecipanti: Verranno prodotte statistiche riassuntive per tutte le variabili nello studio utilizzando media (SD) e mediana (IQR) per variabili continue e proporzioni per variabili categoriche. La stima della prevalenza complessiva della malaria, obiettivo primario, sarà effettuata considerando il raggruppamento per comunità; utilizzeremo modelli ad effetti casuali per tenere conto del raggruppamento. Saranno eseguite analisi aggiuntive inclusa la stima della prevalenza specifica per sito e l'esplorazione della prevalenza per fascia d'età e genere. Potrebbero essere eseguite analisi più esplorative inclusa l'esame dell'associazione tra prevalenza della malaria e alcuni potenziali fattori di rischio come età, temperatura e uso di zanzariere utilizzando un modello di regressione logistica ad effetti casuali.

Obiettivi secondari: parassitemia sintomatica negli ospedali e parassitemia sintomatica rilevata nella comunità confrontate nel tempo e tra i bracci di intervento utilizzando test chi-quadro (o test esatti di Fisher) e regressione logistica (o regressione logistica condizionale). I confronti dell'anemia nei bambini <15 anni nel tempo e tra i bracci di studio saranno valutati rispettivamente attraverso il test di tendenza di Cochrane-Armitage e utilizzando test chi-quadro (o test esatti di Fisher). Verrà utilizzata una regressione logistica binomiale per testare l'impatto dell'intervento sulle malattie febbrili.

Raccolta di dati qualitativi: I dati saranno raccolti attraverso discussioni di gruppo focalizzate (FGD), interviste approfondite, appunti sul campo, monitoraggio e rapporti di valutazione. In ogni comunità verranno condotti tre FGD - uno per ciascuno dei seguenti: partecipanti, personale sanitario e CHW. Interviste approfondite saranno condotte con i capi delle strutture sanitarie, i direttori sanitari distrettuali e regionali e il personale selezionato del NMCP e GHS