가나 동부 지역 고유행 지역 사회에서 말라리아 집단 약물 투여를 위한 디히드로아르테미시닌 피페라퀸과 프리마퀸 병용 투여의 타당성 평가

말라리아는 특히 사하라 이남 아프리카에서 어린이와 임산부 사이에서 사망률과 이환율의 주요 원인으로 남아 있습니다. 2019년에는 409,000명이 사망했으며 그 중 67%(274,000명)가 아프리카에서 5세 미만 어린이였습니다. 반면 2018년에는 나이지리아와 가나에서 말라리아 사례의 절대적 증가가 가장 높았습니다. 2030년까지 말라리아 전염을 90% 감소시키는 것은 WHO의 주요 전략적 목표 중 하나입니다. 최근 보고서에 따르면 5세에서 14세 사이 어린이의 말라리아 유병률이 상승 추세를 보이고 있습니다. 풍토병 지역 사회에서 집단 약물 투여(MDA)를 시행하여 기생충 수준을 극적으로 낮추고 말라리아 퇴치의 길을 열어야 한다는 새로운 요구가 제기되고 있습니다. 가나 국가 말라리아 퇴치 프로그램(NMEP)은 말라리아 사전 퇴치를 추진하고 있으며 슬라이드 양성률이 10% 미만인 6개 지역을 퇴치 대상으로 지정했습니다. 전형적 풍토병 전염 지역 사회에서 MDA 시행이 기생충혈 유병률과 내성 표지자에 미치는 영향을 평가할 필요가 있습니다. 현재 가나에서 MDA의 프로그램 및 시행을 알릴 데이터가 부족합니다. 북부 가나에서는 계절적 말라리아 화학 예방이 시행되고 있지만, 말라리아가 전형적 풍토병인 남부 지역은 포함되지 않습니다. 남부 가나에서 어린이에 대한 간헐적 예방 치료(IPT)는 기생충 부하를 90% 이상 감소시킨 것으로 나타났습니다.

가나에서 진행 중인 대규모 검사, 치료 및 추적 연구에서는 목표 지역 사회에서 75% 이상의 적용률을 달성했으며 4회 투여 후 1년 만에 무증상 기생충혈을 24% 감소시켰습니다. 그러나 대규모 검사에서 매우 낮은 기생충혈(아현미경적)과 배우자를 검출하는 RDT의 낮은 민감도로 인해 일부 사례가 치료를 놓치게 됩니다. 아현미경적 기생충혈과 배우자는 종종 ACT의 표적이 되지 않으며 전염을 재유발할 수 있으므로, 모든 참가자가 치료를 받는 MDA가 더 나은 선택이 됩니다. 우리의 진행 중인 파일럿 연구는 AL을 사용한 8회 MDA가 말라리아 기생충 유병률을 95% 이상 감소시킬 수 있음을 보여주었습니다. DHAP의 경우에도 그러할까요? 그러나 감소 수준의 변동은 결과가 지속 가능하기 위해 인구 내 배우자가 제거될 필요가 있음을 보여줍니다. 우리는 DHAP 단독 및 DHAP+PQ를 사용한 MDA 시행이 배우자 수준을 낮추고 기생충 수준 감소의 지속 가능성을 향상시킬 것이라고 가정합니다.

한편, 풍토병 지역 사회에서 MDA를 시행하면 참가자가 치료를 준수하지 않아 약물 내성이 발생할 수 있다는 우려가 있습니다. 이 단점을 극복하기 위해 직접 관찰 치료(DOT)를 시행할 것입니다. 가나와 르완다에서 말라리아 기생충의 kelch 13 프로펠러 도메인에서 검증된 아르테미시닌 내성 표지자의 변이가 보고된 바 있으므로 지속적인 감시가 필요합니다. 둘째, 모기 내 잔여 기생충혈로 인한 전염의 지속적인 재유발을 제한하기 위해 연간 6회(격월) MDA 중재를 실시하고 V기 배우자를 표적으로 하는 약물(단일 저용량 프리마퀸)을 포함할 것입니다. 격월 간격은 전염이 중단되었을 때 재설립 가능성을 줄이므로 중요합니다. 셋째, DHAP+PQ 사용 효과를 DHAP 단독 및 대조 지역의 표준 치료와 비교할 것입니다. 이 시험의 결과는 정책 결정을 지원할 데이터를 제공할 것입니다. 답변해야 할 질문 중 일부는 다음과 같습니다: MDA는 말라리아 무증상 및 유증상 기생충혈 유병률에 어느 정도 영향을 미치는가? MDA는 빈혈 유병률에 영향을 미치는가? 특히 5세 미만 어린이에서 말라리아 MDA 후 재발 가능성이 있는가? MDA는 인구 내 내성 표지자 수준에 영향을 미치는가? 가나의 풍토병 지역에서 MDA를 시행하는 비용 효율성은 무엇인가? 진행 중인 연구에서 MTTT가 실현 가능하고 수용 가능한 것으로 입증되었지만, DHAP를 사용한 MDA의 경우에도 동일할지는 분명하지 않습니다. 이 연구의 목적은 풍토병 지역 사회에서 MDA 시행의 영향을 평가하는 것입니다. 이 연구는 가나에서 MDA 확대를 위한 약물 선택 및 프로그래밍에 대한 정책에 정보를 제공할 증거를 생성할 것입니다.

혈청학적 감시 및 표적 MDA: P. falciparum은 어린이에서 변이 특이 항원(VSA) 항체 수준을 빠르고 지속적으로 증가시키는 것으로 알려져 있습니다. 감비아에서의 연구는 가구와 인접 주택이 지역 전염 클러스터를 구성한다는 것을 보여주었습니다. 말라리아에 대한 자연 면역 획득은 나이와 함께 증가하며, 가나에서는 감염 후 어린이에서 항-VSA 항체가 지속된다고 보고되었으며, 이러한 항원 중 일부는 감염의 표지자 역할을 할 수 있습니다. 최근 감비아 연구는 혈청학적 반응이 과거와 현재 감염을 구별할 수 있을 뿐만 아니라 감염 저장소를 반영할 수 있음을 시사했습니다. 말라리아 전염이 중단됨에 따라, 개인 및 지역 사회 수준에서 MDA를 사용하여 무증상 감염 초점을 표적으로 할 때 혈청학적 감시 사용은 불가피해집니다. 우리는 수동적 및 능동적 사례 감시 중 혈청학을 사용할 것입니다. 이는 가나 동부 지역 포크롬 소구역에서 혈청학적 도구를 사용한 감시를 통해 MDA가 인구 획득 면역에 미치는 영향을 평가하는 첫 번째 시도입니다.

한편, 약물 압력은 약물 내성 관련 대립유전자를 가진 분리주를 선별할 위험을 제시하며 아르테미시닌에 대한 신규 내성 출현으로 이어질 수 있습니다. 대부분의 동반 약물에 대한 내성은 이미 존재하지만, 이는 아프리카에서 ACT를 사용한 임상 치료 결과에 큰 영향을 미치지 않습니다. 그럼에도 불구하고, 이 연구까지 ACT는 주로 비중증 말라리아의 임상 관리에 사용되었습니다. 6회 치료로 인한 추가 압력은 내성 모니터링이 필요합니다. 이는 특히 가나의 사바나 지역에서 이전에 일부 ACT에 대해 지연된 제거 표현형이 보고된 바 있기 때문입니다. 말라리아 치료를 위해 AL을 널리 사용하면 우간다와 케냐에서 Pfmdr-1 야생형 대립유전자 N86과 D126의 빈도가 증가했지만 루메판트린에 대한 감수성이 감소했다고 보고되었습니다. DHAP의 경우 상황이 어떨지는 분명하지 않습니다. 이는 가나 전역에서 효능이 90% 이상이더라도 DHAP를 대규모로 사용할 때 약물 내성 표지자에 대한 적극적인 감시가 필요함을 의미합니다.

목적 이 연구의 주요 목적은 가나 동부 지역 포크롬 소구역에서 DHAP 단독 및 DHAP+PQ를 MDA에 사용하는 것이 말라리아 감염 유병률에 미치는 영향을 결정하는 것입니다.

부차적 목적

1. DHAP 단독 및 DHAP+PQ를 사용한 MDA가 무증상 기생충혈 유병률에 미치는 영향을 결정합니다.
2. 15세 미만 어린이에서 MDA가 빈혈 및 열성 질환에 미치는 영향을 평가합니다.
3. 시간 경과에 따른 인구 내 말라리아 기생충의 내성 표지자에 대해 유전자형을 분석합니다.
4. MDA 시행에 영향을 미치는 도전 과제를 결정합니다.

연구 지역 이 연구는 가나 동부 지역 아콰핌 남부 지역 보건국(DHD)의 5개 소구역 중 하나인 포크롬 소구역에서 수행됩니다. 아콰핌 남부 지역은 반적도 기후 지역 내에 위치하며 연간 두 번의 우기를 경험하며 평균 강우량은 125cm에서 200cm입니다. 첫 번째 우기는 5월부터 6월까지 시작되며 6월에 가장 많은 강우량이 내리고, 두 번째 우기는 9월부터 10월까지 시작됩니다. 가나 통계청(GSS)에 따르면 아콰핌 남부 지역의 평균 가구 규모는 4.0명으로 추정되며 주택 또는 주거지당 평균 가구 수는 1.6가구로 추정됩니다. 포크롬 소구역은 추정 인구 13,931명에 말라리아 검사 양성률 87%를 보입니다.

이해관계자 참여: 우리는 국가, 지역, 지역 사회 수준의 계획 단계에서 모든 관련 이해관계자에게 프로젝트의 목적과 중요성을 설명하고 참여시키기 위한 회의를 조직할 것입니다.

지역 사회 건강 자원봉사자(CHW) 선정 및 교육: 36명의 지역 사회 보건 종사자(지역 사회당 2명)를 선정하여 말라리아 RDT 사용법을 교육하고 국가 말라리아 관리 지침에 따라 DHAP+PQ로 치료할 것입니다. 이 교육은 국가 말라리아 통제 프로그램과 가나 보건 서비스가 가나 대학교 노구치 기념 의학 연구소와 협력하여 수행할 것입니다. CHW는 자신이 살고 알고 있는 지역 사회에 배정되어 연구 팀과 협력하여 MDA를 시행할 것입니다.

3개 군 모두의 가구 구성원을 등록하고 각 지역에 대해 지역 사회 등록부를 작성할 것입니다.

데이터 수집 생물학적 데이터 수집: 동의 후 훈련된 실험실 전문가와 지역 사회 보건 종사자가 손가락 채혈로 혈액을 채취할 것입니다. 모든 참가자는 RDT를 사용하여 말라리아 기생충 존재 여부를 검사할 것입니다. 추가적으로, 필터 페이퍼에 손가락 채혈 혈액 250μl를 채취하고 미세관에 5방울을 떨어뜨려 말라리아 기생충의 분자 특성 분석 및 유전체 연구를 수행할 것입니다. 모든 샘플은 NMIMR에 보관될 것입니다. 15세 미만 하위 그룹 연구의 경우 휴대용 자동화 Hemocue 광도계를 사용하여 어린이의 헤모글로빈(Hb) 농도를 측정할 것입니다. 이 연구에서 빈혈은 경증(Hb 10.0-10.9 g/dl); 중등도(Hb 7.0-9.9 g/dl); 중증(Hb <7.0 g/dl); 무빈혈(Hb >11.0 g/dl)로 정의됩니다. 중증 빈혈(Hb <7g/dl)이 있는 어린이는 후속 조치를 위해 의료 시설로 의뢰될 것입니다. 이 시험은 모든 원인의 빈혈을 다룰 것입니다. 설문지를 사용하여 가구 수준에서 말라리아 치료, 예방 및 통제 조치에 대한 데이터를 수집할 것입니다. 중재 간에 지역 사회 보건 종사자(CHW)는 모든 열성 사례를 검사하고 치료할 것입니다.

정성적 데이터 수집: 포커스 그룹 토론(FDG), 심층 인터뷰, 현장 노트, 모니터링 및 평가 보고서를 통해 데이터를 수집할 것입니다. 각 지역 사회에서 세 번의 FDG가 진행될 것입니다 - 참가자, 보건 인력, CHW 각각에 대해 하나씩. 심층 인터뷰는 의료 시설장, 지역 및 지역 보건국장, NMCP 및 GHS의 선정된 인력과 진행될 것입니다. FDG와 IDI는 사전에 정해진 장소에서 진행될 것입니다. FDG 참가자는 진행자와 기록자가 앞에 앉은 반원형으로 앉게 될 것입니다. FDG 동안 각 참가자는 진행자가 제기한 문제에 답할 기회를 얻은 후 다음 문제로 진행할 것입니다. 이는 모든 참가자가 토론에 적극적으로 참여하도록 보장하기 위해 수행될 것입니다. 참가자들은 또한 자신의 입장을 논쟁하고 협상하여 주요 문제에 대한 합의에 도달하도록 허용되고 권장될 것입니다. 새롭게 나타나는 영역에는 귀납적 탐색이 사용될 것입니다. 각 토론은 30-60분 이내로 진행될 것입니다. 모든 세션은 참가자의 동의 하에 현지 언어 또는 영어로 녹음될 것입니다. 중재 전 15세 미만 어린이의 보호자에게 설문지를 실시하여 열성 질환 유병률을 평가할 것입니다.

안전성 모니터링: 이 시험에서 우리는 DHAP 단독 및 DHAP+sld-PQ를 사용한 MDA 시행 전과 후 평가를 비교한 다음, DHAP 군과 DHAP+sld-PQ 군을 비교하고, 마지막으로 차이의 차이를 대조군과 비교할 것입니다. DHAP와 프리마퀸은 가나에서 사용이 권장됩니다. 그럼에도 불구하고, 우리는 부작용을 모니터링하고 조사할 것입니다.

부작용 보고: 부작용에 대한 상세한 정보는 시험 수행 전반에 걸쳐 수집되고 평가될 것입니다. 연구 팀은 모든 부작용 보고서 양식 및 기타 중간 안전성 데이터를 검토하고 IRB에 보고서를 제공할 것입니다. 일부 참가자는 복통, 현기증, 메스꺼움, 신체 쇠약 등과 같은 중재 약물 복용 후 부작용이 발생할 수 있습니다. 부작용을 모니터링하기 위해 참가자는 치료 중 및 치료 후 4일간(1일, 2일, 3일 및 7일) CHW에 의해 추적될 것입니다. 모든 부작용은 보고되고 시험 지역의 의료 시설로 의뢰될 것입니다. 중재의 안전한 지속 여부는 참가자의 의료 제공자가 PI와 협력하여 확인할 것입니다.

모니터링 및 평가: SOP 준수 여부를 확인하고, RDT 및 ACT 재고를 보충하며, 연구 팀과 만나 수행된 내용을 검토하고 도전 과제를 논의하며 권장 사항을 제시하기 위해 월별 모니터링 및 평가 방문이 있을 것입니다. RDT가 놓친 아현미경적 기생충혈 또는 배우자 수준을 평가하기 위해, 얇은 도말과 두꺼운 도말을 사용하여 무작위로 선정된 양성 및 음성 참가자에 대해 현미경 검사를 수행할 것입니다. 각 지역 사회에서 선택된 50개의 확인된 현미경 샘플을 PCR로 검증할 것입니다.

데이터 분석

통계 분석:

참가자의 기초 비교: 연속 변수와 비율 범주형 변수에 대해 평균(SD) 및 중앙값(IQR)을 사용하여 연구의 모든 변수에 대한 요약 통계를 생성할 것입니다. 주요 목적인 전체 말라리아 유병률 추정은 지역 사회별 군집화를 고려하여 수행될 것입니다; 군집화를 설명하기 위해 무작위 효과 모델을 사용할 것입니다. 지역별 유병률 추정 및 연령 그룹과 성별에 따른 유병률 탐색을 포함한 추가 분석이 수행될 것입니다. 무작위 효과 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 연령, 온도 및 모기장 사용과 같은 일부 잠재적 위험 요소와 말라리아 유병률 간의 연관성을 조사하는 것을 포함한 더 많은 탐색적 분석이 수행될 수 있습니다.

부차적 목적: 병원에서의 유증상 기생충혈과 지역 사회에서 발견된 유증상 기생충혈을 시간 경과에 따라 및 중재 군 간에 카이제곱 검정(또는 피셔 정확 검정) 및 로지스틱 회귀(또는 조건부 로지스틱 회귀)를 사용하여 비교할 것입니다. 15세 미만 어린이의 빈혈 비교는 시간 및 연구 군에 걸쳐 각각 코크란-아미티지 경향성 검정 및 카이제곱 검정(또는 피셔 정확 검정)을 통해 평가될 것입니다. 이항 로지스틱 회귀를 사용하여 중재가 열성 질환에 미치는 영향을 검정할 것입니다.

정성적 데이터 수집: 포커스 그룹 토론(FDG), 심층 인터뷰, 현장 노트, 모니터링 및 평가 보고서를 통해 데이터를 수집할 것입니다. 각 지역 사회에서 세 번의 FDG가 진행될 것입니다 - 참가자, 보건 인력, CHW 각각에 대해 하나씩. 심층 인터뷰는 의료 시설장, 지역 및 지역 보건국장, NMCP 및 GHS의 선정된 인력과 진행될 것입니다.