Avaliar a Viabilidade de Combinar Dihydroartemisinin Piperaquine e Primaquine para a Administração em Massa de Medicamentos contra a Malária em Comunidades de Alta Endemicidade na Região Oriental do Gana

A malária continua a ser a principal causa de mortalidade e morbilidade, especialmente entre crianças e mulheres grávidas na África subsaariana. Em 2019, matou 409.000 pessoas, sendo 67% (274.000) crianças com menos de 5 anos em África, enquanto em 2018, a Nigéria e o Gana registaram o maior aumento absoluto de casos de malária. Reduzir a transmissão da malária em 90% até 2030 é um dos principais objetivos estratégicos da OMS. Relatórios recentes revelam uma tendência crescente da prevalência da malária em crianças entre os 5 e os 14 anos. Há um renovado apelo para implementar a administração em massa de medicamentos (MDA) em comunidades endémicas, o que poderia reduzir drasticamente o nível de parasitas e abrir caminho para a eliminação. O Programa Nacional de Eliminação da Malária do Gana (NMEP) está no caminho certo para iniciar a pré-eliminação da malária e identificou seis distritos para eliminação, com uma taxa de positividade de lâminas inferior a 10%. É necessário avaliar o impacto da implementação da MDA na prevalência de parasitemia em comunidades com transmissão holoendémica, bem como nos marcadores de resistência. Atualmente, há uma escassez de dados para informar a programação e implementação da MDA no Gana. Embora a quimioprevenção sazonal da malária esteja a ser implementada no norte do Gana, não inclui a parte sul do país, que é holoendémica para a malária. O Tratamento Preventivo Intermitente (IPT) de crianças no sul do Gana demonstrou uma redução da carga parasitária superior a 90%.

Num estudo em curso de teste, tratamento e rastreio em massa no Gana, foi alcançada uma cobertura superior a 75% nas comunidades-alvo e reduziu-se a parasitemia assintomática em 24% num ano após 4 rondas. No entanto, nos testes em massa, a baixa sensibilidade dos RDTs na deteção de parasitemia muito baixa (submicroscópica) e gametócitos leva a que alguns casos não recebam tratamento. A parasitemia submicroscópica e os gametócitos não são frequentemente alvo dos ACTs e podem reabastecer a transmissão, tornando a MDA uma opção melhor, uma vez que todos os participantes são tratados. O nosso piloto em curso demonstrou que 8 rondas de MDA podem reduzir a prevalência do parasita da malária em mais de 95% utilizando AL. Seria este o caso com o DHAP? No entanto, o nível flutuante de declínio mostra que é necessário eliminar os gametócitos na população para que os resultados sejam sustentáveis. Hipotetizamos que a implementação da MDA utilizando apenas DHAP e DHAP+PQ reduzirá o nível de gametócitos e melhorará a sustentabilidade da redução do nível de parasitas.

Por outro lado, há preocupações de que a implementação da MDA em comunidades endémicas possa causar o desenvolvimento de resistência aos medicamentos devido à falta de adesão dos participantes ao tratamento. Para contornar esta limitação, implementaremos o tratamento diretamente observado (DOT). É necessária uma vigilância contínua, uma vez que foi relatada a presença de variantes dos marcadores validados de resistência à artemisinina no domínio da hélice kelch 13 dos parasitas da malária no Gana e no Ruanda. Em segundo lugar, para limitar o reabastecimento contínuo da transmissão a partir de parasitemia residual nos mosquitos, realizaremos a intervenção de MDA seis vezes por ano (bimensalmente) e incluiremos um medicamento que atinge gametócitos no estágio V (Primaquina em dose baixa única). O intervalo bimensal é importante, pois reduz o potencial de restabelecimento da transmissão quando interrompido. Em terceiro lugar, compararemos o efeito de utilizar DHAP+PQ com apenas DHAP e com o padrão de cuidados nos locais de controlo. Os resultados deste ensaio fornecerão dados que apoiarão a formulação de políticas. Algumas das questões que precisam de ser respondidas incluem: até que ponto a MDA afeta a prevalência de parasitemia assintomática e sintomática da malária? A MDA afeta a prevalência de anemia? Existe a possibilidade de um ressurgimento da malária, especialmente em crianças com menos de 5 anos, após a MDA? A MDA afeta o nível de marcadores de resistência na população? Qual é a relação custo-eficácia da implementação da MDA numa área endémica do Gana? Embora estudos em curso tenham demonstrado que o MTTT é viável e aceitável, não está claro se o mesmo se aplica à MDA utilizando DHAP. O objetivo deste estudo é avaliar o impacto da implementação da MDA em comunidades endémicas. Este estudo gerará evidências que informarão a política sobre a escolha de medicamentos e a programação para a implementação da MDA no Gana.

Vigilância sorológica e MDA direcionada: Sabe-se que o P. falciparum causa um aumento rápido e sustentado nos níveis de anticorpos específicos de antigénios variantes (VSA) em crianças. Um estudo na Gâmbia mostrou que agregados familiares e compostos vizinhos constituem clusters de transmissão local. A aquisição de imunidade natural contra a malária aumenta com a idade, e no Gana foi relatado que os anticorpos anti-VSA persistem em crianças após a infeção e que alguns destes antigénios podem servir como marcadores de infeções. Um estudo recente na Gâmbia sugeriu que as respostas sorológicas podem diferenciar entre infeções passadas e presentes, bem como refletir reservatórios de infeção. À medida que a transmissão da malária é interrompida, o uso de vigilância sorológica torna-se inevitável para direcionar focos assintomáticos de infeção utilizando MDA, tanto a nível individual como comunitário. Utilizaremos sorologia durante a vigilância de casos passivos e ativos. Esta é a primeira tentativa de avaliar o impacto da MDA na imunidade adquirida pela população utilizando ferramentas sorológicas para vigilância no subdistrito de Pokrom, na Região Oriental do Gana.

Por outro lado, a pressão medicamentosa apresenta o risco de selecionar isolados com alelos associados à resistência aos medicamentos e pode levar ao surgimento de resistência de novo às artemisininas. A resistência à maioria dos medicamentos parceiros já existe, embora isso não afete significativamente os resultados clínicos do tratamento com ACTs em África. No entanto, até este estudo, os ACTs têm sido principalmente utilizados para o tratamento clínico da malária não complicada. A pressão adicional apresentada pelas 6 rondas de tratamento requer monitorização da resistência. Isto é especialmente relevante na zona de savana do Gana, onde já foi relatado anteriormente o fenótipo de eliminação retardada para alguns ACTs. Foi relatado que o uso generalizado de AL para tratar a malária aumentou as frequências dos alelos selvagens Pfmdr-1 N86 e D126, mas diminuiu a sensibilidade à lumefantrina no Uganda e no Quénia; não está claro qual será a situação para o DHAP. Isto torna necessária uma vigilância agressiva dos marcadores de resistência aos medicamentos quando o DHAP é utilizado em larga escala, embora a sua eficácia no Gana seja >90% em todo o país.

Objetivos O objetivo principal deste estudo é determinar o efeito da utilização de apenas DHAP e DHAP+PQ para MDA na prevalência da infeção por malária no subdistrito de Pokrom, na Região Oriental do Gana.

Objetivos secundários

1. Determinar o efeito da MDA utilizando apenas DHAP e DHAP+PQ na prevalência de parasitemia assintomática
2. Avaliar o efeito da MDA na anemia e doenças febris em crianças com menos de 15 anos.
3. Genotipar o parasita plasmódio na população ao longo do tempo para marcadores de resistência.
4. Determinar os desafios que impactam a implementação da MDA.

Local do estudo O estudo será realizado no subdistrito de Pokrom, que é um dos cinco subdistritos da direção de saúde do distrito de Akwapim sul (DHD) na região oriental do Gana. O distrito de Akwapim sul situa-se na região climática semi-equatorial e tem duas estações chuvosas por ano, com uma precipitação média de 125 cm a 200 cm. A primeira estação chuvosa começa de maio a junho, com as chuvas mais intensas em junho, enquanto a segunda estação chuvosa começa de setembro a outubro. De acordo com o Serviço de Estatística do Gana (GSS), o tamanho médio das famílias no distrito de Akwapim Sul é estimado em 4,0, enquanto o número médio de famílias por casa ou composto é estimado em 1,6. O subdistrito de Pokrom tem uma população estimada de 13.931 habitantes, com uma taxa de positividade de testes de malária de 87%.

Envolvimento das partes interessadas: Organizaremos uma reunião para explicar os objetivos do projeto e a sua importância a todas as partes interessadas relevantes e envolvê-las em todas as fases do planeamento a nível nacional, regional, distrital e comunitário.

Seleção e formação de voluntários de saúde comunitários (CHWs): 36 agentes de saúde comunitários serão selecionados (2 por comunidade) e formados na utilização de RDT para malária e tratados com DHAP+PQ utilizando as diretrizes nacionais de gestão da malária. Esta formação será conduzida pelo Programa Nacional de Controlo da Malária e pelo Serviço de Saúde do Gana em colaboração com o Instituto Memorial Noguchi de Pesquisa Médica, Universidade do Gana. Os CHWs serão designados para as suas comunidades, onde vivem e conhecem, para implementar a MDA em colaboração com a equipa de investigação.

Todos os membros das famílias nos 3 braços serão listados e será desenvolvido um registo comunitário para cada local.

Recolha de dados Recolha de dados biológicos: Após consentimento, o sangue será colhido por picada no dedo por profissionais de laboratório treinados e agentes de saúde comunitários. Todos os participantes serão testados para a presença de parasitas da malária utilizando RDTs. Além disso, 250 µl de sangue colhido por picada no dedo serão recolhidos em papel de filtro e 5 gotas num microtubo para caracterização molecular dos parasitas da malária e estudos genómicos. Todas as amostras serão armazenadas no NMIMR. Para o subgrupo de estudo com menos de 15 anos, será utilizado um fotómetro Hemocue portátil automatizado para determinar a concentração de hemoglobina (Hb) nas crianças. A anemia neste estudo será definida como Leve (Hb 10,0-10,9 g/dl); Moderada (Hb 7,0-9,9 g/dl); e Grave (Hb <7,0 g/dl); Sem anemia (Hb >11,0 g/dl). Crianças com anemia grave (Hb <7 g/dl) serão encaminhadas para uma unidade de saúde para acompanhamento. Este ensaio abordará todas as causas de anemia. Questionários serão utilizados para recolher dados sobre tratamento, prevenção e medidas de controlo da malária a nível das famílias. Entre as intervenções, os agentes de saúde comunitários (CHWs) testarão e tratarão todos os casos febris.

Recolha de dados qualitativos: Os dados serão recolhidos através de discussões em grupo focal (FGD), entrevistas aprofundadas, notas de campo, relatórios de monitorização e avaliação. Em cada comunidade, serão realizados três FGDs - um para cada um dos seguintes: participantes, pessoal de saúde e CHWs. Entrevistas aprofundadas serão realizadas com os chefes das unidades de saúde, diretores distritais e regionais de saúde e pessoal selecionado do NMCP e GHS. Os FGDs e IDIs ocorrerão em locais pré-agendados. Os participantes do FGD serão dispostos num semicírculo, com o moderador e o anotador sentados à frente deles. Durante o FGD, cada participante terá a oportunidade de responder às questões colocadas pelo moderador antes de passar para outra. Isto será feito para garantir que todos participem ativamente nas discussões. Os participantes também serão permitidos e encorajados a debater e negociar as suas posições para alcançar consenso sobre questões atuais. Sondagem indutiva será utilizada em novas áreas emergentes. Cada discussão durará entre 30 a 60 minutos. Todas as sessões serão gravadas em áudio com o consentimento dos participantes nas línguas locais ou em inglês. Questionários serão administrados aos cuidadores de crianças com menos de 15 anos para avaliar a prevalência de doenças febris antes das intervenções.

Monitorização de segurança: Neste ensaio, compararemos a linha de base com a avaliação pós-implementação da MDA utilizando apenas DHAP e DHAP+sld-PQ; depois compararemos o grupo DHAP com o grupo DHAP+sld-PQ; finalmente compararemos a diferença de diferenças com o grupo de controlo. O DHAP e a Primaquina são recomendados para uso no Gana. No entanto, monitorizaremos e investigaremos eventos adversos.

Relatório de eventos adversos: Informações detalhadas sobre eventos adversos serão recolhidas e avaliadas ao longo da realização do ensaio. A equipa de investigação reverá todos os Formulários de Relatório de Eventos Adversos e outros dados de segurança intermédios e fornecerá um relatório aos IRBs. Alguns participantes podem desenvolver reações adversas após tomar os medicamentos de intervenção, como perturbações estomacais, tonturas, náuseas, fraqueza corporal, etc. Para monitorizar eventos adversos, os participantes serão acompanhados pelos CHWs durante quatro dias (dia 1, 2, 3 e 7) durante e após o tratamento. Todos os eventos adversos serão relatados e encaminhados para a unidade de saúde no local do ensaio. A segurança de continuar a intervenção será determinada pelo prestador de cuidados de saúde do participante em colaboração com o PI.

Monitorização e Avaliação: Haverá visitas mensais de monitorização e avaliação para garantir a adesão aos SOPs, repor stocks de RDT e ACT, reunir com a equipa de investigação, rever o que foi feito, discutir desafios e fazer recomendações. Para avaliar o nível de parasitemia submicroscópica ou gametócitos perdidos pelo RDT, será realizada microscopia para participantes positivos e negativos selecionados aleatoriamente utilizando esfregaços finos e grossos. Cinquenta amostras microscópicas confirmadas selecionadas serão verificadas utilizando PCR de cada comunidade.

Análise de dados

Análise Estatística:

Comparação de base dos participantes: Serão produzidas estatísticas sumárias para todas as variáveis do estudo utilizando média (DP) e mediana (IQR) para variáveis contínuas e proporções para variáveis categóricas. A estimativa da prevalência geral da malária, o objetivo principal, será feita considerando o agrupamento por comunidade; utilizaremos modelos de efeitos aleatórios para contabilizar o agrupamento. Serão realizadas análises adicionais, incluindo estimativa de prevalência específica do local, bem como exploração da prevalência por grupo etário e género. Poderão ser realizadas análises mais exploratórias, incluindo o exame da associação entre a prevalência da malária e alguns fatores de risco potenciais, como idade, temperatura e uso de redes, utilizando um modelo de regressão logística de efeitos aleatórios.

Objetivos secundários: parasitemia sintomática nos hospitais e parasitemia sintomática detetada na comunidade, comparadas ao longo do tempo e entre os braços de intervenção utilizando testes qui-quadrado (ou testes exatos de Fisher) e regressão logística (ou regressão logística condicional). As comparações de anemia em crianças com menos de 15 anos ao longo do tempo e entre os braços do estudo serão avaliadas através do teste de tendências de Cochrane-Armitage e utilizando testes qui-quadrado (ou testes exatos de Fisher), respetivamente. Uma regressão logística binomial será utilizada para testar o impacto da intervenção nas doenças febris.

Recolha de dados qualitativos: Os dados serão recolhidos através de discussões em grupo focal (FGD), entrevistas aprofundadas, notas de campo, relatórios de monitorização e avaliação. Em cada comunidade, serão realizados três FGDs - um para cada um dos seguintes: participantes, pessoal de saúde e CHWs. Entrevistas aprofundadas serão realizadas com os chefes das unidades de saúde, diretores distritais e regionais de saúde e pessoal selecionado do NMCP e GHS