Ocena wykonalności połączenia dihydroartemizyny piperachiny i prymachiny w masowym podawaniu leków przeciwmalarycznych w społecznościach o wysokiej endemiczności we wschodnim regionie Ghany

Malaria pozostaje główną przyczyną śmiertelności i zachorowalności, szczególnie wśród dzieci i kobiet w ciąży w Afryce Subsaharyjskiej. W 2019 roku zabiła 409 000 osób, z czego 67% (274 000) stanowiły dzieci poniżej 5 roku życia w Afryce, podczas gdy w 2018 roku Nigeria i Ghana odnotowały największy bezwzględny wzrost liczby przypadków malarii. Zmniejszenie transmisji malarii o 90% do 2030 roku jest jednym z głównych strategicznych celów WHO. Ostatnie raporty ujawniają rosnący trend rozpowszechnienia malarii u dzieci w wieku od 5 do 14 lat. Pojawia się nowy apel o wdrożenie masowego podawania leków (MDA) w endemicznych społecznościach, co może drastycznie obniżyć poziom pasożyta i utorować drogę do eliminacji. Ghanański Narodowy Program Eliminacji Malarii (NMEP) jest na dobrej drodze do wprowadzenia przedeliminacji malarii i wyznaczył sześć dystryktów do eliminacji z odsetkiem pozytywnych wyników rozmazów poniżej 10%. Istnieje potrzeba oceny wpływu wdrożenia MDA na rozpowszechnienie pasożytozy w społecznościach z holoendemiczną transmisją, a także na markery oporności. Obecnie brakuje danych, które mogłyby stanowić podstawę dla programowania i wdrażania MDA w Ghanie. Chociaż sezonowa chemoprofilaktyka malarii jest wdrażana w północnej Ghanie, nie obejmuje południowej części kraju, która jest holoendemiczna dla malarii. Przerywane leczenie zapobiegawcze (IPT) dzieci w południowej Ghanie wykazało redukcję obciążenia pasożytami o ponad 90%.

W trwającym badaniu masowego testowania, leczenia i śledzenia w Ghanie osiągnięto pokrycie przekraczające 75% w docelowych społecznościach i zmniejszono bezobjawową pasożytozę o 24% w ciągu roku po 4 rundach. Jednak w masowym testowaniu niska czułość RDT w wykrywaniu bardzo niskiej pasożytozy (submikroskopowej) i gametocytów prowadzi do pomijania leczenia w niektórych przypadkach. Pasożytoza submikroskopowa i gametocyty często nie są celem ACT i mogą ponownie napędzać transmisję, co sprawia, że MDA jest lepszą opcją, ponieważ wszyscy uczestnicy są leczeni. Nasz trwający pilotaż wykazał, że 8 rund MDA może zmniejszyć rozpowszechnienie pasożyta malarii o ponad 95% przy użyciu AL. Czy tak będzie w przypadku DHAP? Jednak zmienny poziom spadku pokazuje, że istnieje potrzeba usunięcia gametocytów z populacji, aby wyniki były trwałe. Hipotezujemy, że wdrożenie MDA przy użyciu samego DHAP oraz DHAP+PQ zmniejszy poziom gametocytów i poprawi trwałość redukcji poziomu pasożytów.

Z drugiej strony istnieją obawy, że wdrażanie MDA w endemicznych społecznościach może spowodować rozwój oporności na leki z powodu nieprzestrzegania zaleceń leczenia przez uczestników. Aby obejść tę wadę, wdrożymy leczenie pod bezpośrednią obserwacją (DOT). Istnieje potrzeba ciągłego nadzoru, ponieważ obecność wariantów zwalidowanych markerów oporności na artemizynę w domenie śmigła kelch 13 pasożytów malarii została zgłoszona w Ghanie i Rwandzie. Po drugie, aby ograniczyć ciągłe ponowne napędzanie transmisji przez resztkową pasożytozę u komarów, przeprowadzimy interwencję MDA sześć razy w roku (co dwa miesiące) oraz włączymy lek ukierunkowany na gametocyty w stadium V (pojedyncza niska dawka prymachiny). Dwumiesięczny odstęp jest ważny, ponieważ zmniejsza potencjał do ponownego nawiązania transmisji, gdy zostanie przerwana. Po trzecie, porównamy efekt stosowania DHAP+PQ z samym DHAP oraz ze standardem opieki w miejscach kontrolnych. Wyniki tego badania dostarczą danych, które wesprą tworzenie polityki. Niektóre z pytań, na które trzeba odpowiedzieć, to: w jakim stopniu MDA wpływa na rozpowszechnienie bezobjawowej i objawowej pasożytozy malarii? Czy MDA wpływa na rozpowszechnienie anemii? Czy istnieje możliwość ponownego wzrostu zachorowań na malarię, szczególnie u dzieci poniżej 5 roku życia, po MDA? Czy MDA wpływa na poziom markerów oporności w populacji? Jaka jest opłacalność wdrażania MDA na obszarze endemicznym w Ghanie? Chociaż trwające badania wykazały, że MTTT jest wykonalne i akceptowalne, nie jest jasne, czy tak samo będzie w przypadku MDA z użyciem DHAP. Celem tego badania jest ocena wpływu wdrażania MDA w społecznościach endemicznych. To badanie wygeneruje dowody, które poinformują politykę dotyczącą wyboru leków i programowania wdrażania MDA w Ghanie.

Nadzór serologiczny i ukierunkowane MDA: Wiadomo, że P. falciparum powoduje szybki i utrzymujący się wzrost poziomu przeciwciał przeciwko antygenom specyficznym dla wariantów (VSA) u dzieci. Badanie w Gambii wykazało, że gospodarstwa domowe i sąsiednie posesje tworzą lokalne klastry transmisji. Nabywanie naturalnej odporności przeciwko malarii zwiększa się z wiekiem, a w Ghanie doniesiono, że przeciwciała anty-VSA utrzymują się u dzieci po infekcji i że niektóre z tych antygenów mogą służyć jako markery infekcji. Ostatnie gambijskie badanie sugeruje, że odpowiedzi serologiczne mogą różnicować między przeszłymi i obecnymi infekcjami, a także odzwierciedlać rezerwuary infekcji. Ponieważ transmisja malarii jest przerywana, użycie nadzoru serologicznego staje się nieuniknione w ukierunkowaniu bezobjawowych ognisk infekcji za pomocą MDA zarówno na poziomie indywidualnym, jak i społecznościowym. Będziemy używać serologii podczas nadzoru zarówno dla przypadków biernych, jak i aktywnych. Jest to pierwsza próba oceny wpływu MDA na odporność nabytą przez populację przy użyciu narzędzi serologicznych do nadzoru w poddystrykcie Pokrom w Regionie Wschodnim Ghany.

Z drugiej strony, presja leku niesie ryzyko selekcji izolatów z allelami związanymi z opornością na leki i może prowadzić do pojawienia się de novo oporności na artemizyniny. Oporność na większość leków partnerskich już istnieje, chociaż nie wpływa to znacząco na wyniki leczenia klinicznego za pomocą ACT w Afryce. Niemniej jednak, ACT były do tej pory głównie używane do klinicznego leczenia niepowikłanej malarii. Dodatkowa presja wynikająca z 6 rund leczenia wymaga monitorowania oporności. Jest to szczególnie ważne w strefie sawanny w Ghanie, gdzie wcześniej zgłaszano fenotyp opóźnionego klirensu dla niektórych ACT. Doniesiono, że powszechne stosowanie AL w leczeniu malarii zwiększyło częstości alleli dzikich Pfmdr-1 N86 i D126, ale zmniejszyło wrażliwość na lumefantrynę w Ugandzie i Kenii; nie jest jasne, jaka będzie sytuacja dla DHAP. Wymaga to agresywnego nadzoru nad markerami oporności na leki, gdy DHAP jest stosowany na dużą skalę, chociaż jego skuteczność w Ghanie wynosi >90% w skali kraju.

Cele Głównym celem tego badania jest określenie wpływu stosowania samego DHAP oraz DHAP+PQ w MDA na rozpowszechnienie infekcji malarią w poddystrykcie Pokrom w Regionie Wschodnim Ghany.

Cele drugorzędne

1. Określenie wpływu MDA z użyciem samego DHAP oraz DHAP+PQ na rozpowszechnienie bezobjawowej pasożytozy
2. Ocena wpływu MDA na anemię i choroby gorączkowe u dzieci poniżej 15 roku życia.
3. Genotypowanie pasożyta Plasmodium w populacji w czasie pod kątem markerów oporności.
4. Określenie wyzwań wpływających na wdrażanie MDA.

Miejsce badania Badanie zostanie przeprowadzone w poddystrykcie Pokrom, który jest jednym z pięciu poddystryktów w dyrekcji zdrowia dystryktu południowego Akwapim (DHD) w regionie wschodnim Ghany. Dystrykt południowy Akwapim leży w obrębie regionu klimatycznego półrównikowego i doświadcza dwóch pór deszczowych w roku, ze średnim opadem od 125 cm do 200 cm. Pierwsza pora deszczowa trwa od maja do czerwca z największymi opadami w czerwcu, podczas gdy druga pora deszczowa trwa od września do października. Według Ghańskiej Służby Statystycznej (GSS) średnia wielkość gospodarstwa domowego w dystrykcie południowym Akwapim szacowana jest na 4,0, podczas gdy średnia liczba gospodarstw domowych na dom lub posesję szacowana jest na 1,6. Poddystrykt Pokrom ma szacowaną populację 13 931 mieszkańców z odsetkiem pozytywnych wyników testów na malarię wynoszącym 87%.

Zaangażowanie interesariuszy: Zorganizujemy spotkanie, aby wyjaśnić cele projektu i jego znaczenie wszystkim odpowiednim interesariuszom oraz zaangażować ich na wszystkich etapach planowania na poziomie krajowym, regionalnym, dystryktowym i społecznościowym.

Wybór i szkolenie wolontariuszy zdrowia społeczności (CHW): 36 pracowników zdrowia społeczności zostanie wybranych (2 na społeczność) i przeszkolonych w zakresie używania RDT do diagnozowania malarii oraz leczenia DHAP+PQ zgodnie z krajowymi wytycznymi postępowania w malarii. Szkolenie to zostanie przeprowadzone przez Krajowy Program Kontroli Malarii i Służbę Zdrowia Ghany we współpracy z Instytutem Badawczym Medycyny Pamięci Noguchi na Uniwersytecie Ghany. CHW zostaną przydzieleni do swoich społeczności, w których mieszkają i znają, aby wdrażać MDA we współpracy z zespołem badawczym.

Wszyscy członkowie gospodarstw domowych we wszystkich 3 ramionach zostaną spisani, a dla każdego miejsca zostanie opracowany rejestr społeczności.

Gromadzenie danych Gromadzenie danych biologicznych: Po uzyskaniu zgody krew zostanie pobrana z nakłucia opuszki palca przez wykwalifikowanych laboratoryjnych profesjonalistów i pracowników zdrowia społeczności. Wszyscy uczestnicy zostaną przetestowani na obecność pasożytów malarii za pomocą RDT. Dodatkowo, 250 µl krwi z nakłucia opuszki palca zostanie pobrane na bibułę filtracyjną, a 5 kropli do mikrorurki w celu molekularnej charakterystyki pasożytów malarii i badań genomowych. Wszystkie próbki będą przechowywane w NMIMR. Dla podgrupy badanej <15 lat, przenośny automatyczny fotometr Hemocue zostanie użyty do określenia stężenia hemoglobiny (Hb) u dzieci. Anemia w tym badaniu będzie zdefiniowana jako: Łagodna (Hb 10,0-10,9 g/dl); Umiarkowana (Hb 7,0-9,9 g/dl); Ciężka (Hb <7,0 g/dl); Brak anemii (Hb >11,0 g/dl). Dzieci z ciężką anemią (Hb <7 g/dl) zostaną skierowane do placówki zdrowia w celu dalszej obserwacji. To badanie będzie dotyczyć anemii o wszystkich przyczynach. Ankiety będą używane do zbierania danych na temat leczenia, zapobiegania i środków kontroli malarii na poziomie gospodarstwa domowego. Między interwencjami pracownicy zdrowia społeczności (CHW) będą testować i leczyć wszystkie przypadki gorączkowe.

Gromadzenie danych jakościowych: Dane będą zbierane poprzez dyskusje grup fokusowych (FGD), pogłębione wywiady, notatki terenowe, raporty monitorowania i ewaluacji. W każdej społeczności zostaną przeprowadzone trzy FGD - po jednej dla każdej z następujących grup: uczestnicy, personel medyczny i CHW. Pogłębione wywiady zostaną przeprowadzone z kierownikami placówek zdrowia, dyrektorami zdrowia na poziomie dystryktu i regionu oraz wybranym personelem z NMCP i GHS. FGD i IDI odbędą się w wcześniej uzgodnionych miejscach. Uczestnicy FGD będą siedzieć w półokręgu, a moderator i protokolant będą siedzieć przed nimi. Podczas FGD każdemu uczestnikowi zostanie dana możliwość odpowiedzi na kwestie postawione przez moderatora przed przejściem do następnej. Zostanie to zrobione, aby zapewnić aktywny udział wszystkich w dyskusjach. Uczestnicy będą również zachęcani i pozwalani na debatowanie i negocjowanie swoich stanowisk w celu osiągnięcia konsensusu w kluczowych kwestiach. Indukcyjne sondowanie będzie używane w przypadku pojawiających się nowych obszarów. Każda dyskusja potrwa od 30 do 60 minut. Wszystkie sesje będą nagrywane dźwiękowo za zgodą uczestników w językach lokalnych lub po angielsku. Ankiety zostaną przeprowadzone wśród opiekunów dzieci poniżej 15 roku życia w celu oceny rozpowszechnienia chorób gorączkowych przed interwencjami.

Monitorowanie bezpieczeństwa: W tym badaniu porównamy stan wyjściowy z oceną po wdrożeniu MDA przy użyciu samego DHAP oraz DHAP+sld-PQ; następnie porównamy grupę DHAP z grupą DHAP+sld-PQ; wreszcie porównamy różnicę różnic z grupą kontrolną. DHAP i prymachina są zalecane do stosowania w Ghanie. Niemniej jednak będziemy monitorować i badać zdarzenia niepożądane.

Raportowanie zdarzeń niepożądanych: Szczegółowe informacje dotyczące zdarzeń niepożądanych będą zbierane i oceniane w trakcie trwania badania. Zespół badawczy przejrzy wszystkie formularze zgłaszania zdarzeń niepożądanych oraz inne tymczasowe dane dotyczące bezpieczeństwa i przedstawi raport komisjom etycznym (IRB). Niektórzy uczestnicy mogą rozwinąć reakcje niepożądane po zażyciu leków interwencyjnych, takie jak rozstrój żołądka, zawroty głowy, nudności, osłabienie ciała itp. Aby monitorować zdarzenia niepożądane, uczestnicy będą obserwowani przez CHW przez cztery dni (dzień 1, 2, 3 i 7) podczas i po leczeniu. Wszystkie zdarzenia niepożądane zostaną zgłoszone i skierowane do placówki zdrowia w miejscu badania. Bezpieczeństwo kontynuowania interwencji zostanie potwierdzone przez dostawcę opieki zdrowotnej uczestnika we współpracy z głównym badaczem (PI).

Monitorowanie i ewaluacja: Odwiedziny monitorujące i ewaluacyjne będą odbywać się co miesiąc, aby zapewnić przestrzeganie SOP, uzupełniać zapasy RDT i ACT, spotykać się z zespołem badawczym, przeglądać wykonane działania, omawiać wyzwania i formułować rekomendacje. Aby ocenić poziom pasożytozy submikroskopowej lub gametocytów pominiętych przez RDT, mikroskopia zostanie przeprowadzona dla losowo wybranych uczestników pozytywnych i negatywnych przy użyciu rozmazów cienkich i grubych. Pięćdziesiąt wybranych potwierdzonych mikroskopowo próbek zostanie zweryfikowanych za pomocą PCR z każdej społeczności.

Analiza danych

Analiza statystyczna:

Porównanie stanu wyjściowego uczestników: Statystyki podsumowujące zostaną opracowane dla wszystkich zmiennych w badaniu przy użyciu średniej (SD) i mediany (IQR) dla zmiennych ciągłych oraz proporcji dla zmiennych kategorycznych. Szacowanie ogólnego rozpowszechnienia malarii, cel główny, zostanie przeprowadzone z uwzględnieniem grupowania według społeczności; użyjemy modeli efektów losowych, aby uwzględnić grupowanie. Dodatkowe analizy zostaną wykonane, w tym specyficzne dla miejsca szacowanie rozpowszechnienia, a także badanie rozpowszechnienia według grupy wiekowej i płci. Możliwe są bardziej eksploracyjne analizy, w tym badanie związku między rozpowszechnieniem malarii a niektórymi potencjalnymi czynnikami ryzyka, takimi jak wiek, temperatura i używanie moskitier, przy użyciu logistycznego modelu regresji z efektami losowymi.

Cele drugorzędne: objawowa pasożytoza w szpitalach i objawowa pasożytoza wykryta w społeczności porównywane w czasie i między ramionami interwencji przy użyciu testów chi-kwadrat (lub dokładnych testów Fishera) i regresji logistycznej (lub warunkowej regresji logistycznej). Porównania anemii u dzieci <15 lat w czasie i między ramionami badania będą oceniane odpowiednio za pomocą testu trendu Cochrane'a-Armitage'a oraz testów chi-kwadrat (lub dokładnych testów Fishera). Dwumianowa regresja logistyczna zostanie użyta do przetestowania wpływu interwencji na choroby gorączkowe.

Gromadzenie danych jakościowych: Dane będą zbierane poprzez dyskusje grup fokusowych (FGD), pogłębione wywiady, notatki terenowe, raporty monitorowania i ewaluacji. W każdej społeczności zostaną przeprowadzone trzy FGD - po jednej dla każdej z następujących grup: uczestnicy, personel medyczny i CHW. Pogłębione wywiady zostaną przeprowadzone z kierownikami placówek zdrowia, dyrektorami zdrowia na poziomie dystryktu i regionu oraz wybranym personelem z NMCP i GHS.