中枢神経系腫瘍におけるB7-H3.CD28Z.CART

事前スクリーニング適格基準:

• 参加者は、組織学的および／または分子学的に確認された中枢神経系（CNS）胚細胞腫瘍（以下の適格腫瘍タイプを参照）、または標準治療後に再発／進行性の上衣腫を有していること。

  --適格なCNS胚細胞腫瘍タイプは以下を含む:

  • 髄芽腫
  • 非定型奇形腫様横紋筋肉腫（ATRT）
  • 多層ロゼットを伴う胚細胞腫瘍（ETMR）松果体芽腫
  • その他のCNS胚細胞腫瘍タイプ（試験責任医師（または指定者）の裁量による）
• 参加者は、B7-H3発現状態を判定するための十分な事前試験腫瘍材料を入手可能であること。再発疾患の最新切除または生検からの腫瘍組織が望ましい。入手できない場合、以前の再発時または初回診断時の腫瘍組織が許容される。この研究試験への参加または研究目的のための生検は実施されない。
• 事前スクリーニングIHC同意：18歳以上の全参加者はインフォームド・コンセントを提供できること。18歳未満の参加者については、法的に認められた代理人（LAR）（例：親または保護者）がインフォームド・コンセントを提供すること。小児参加者は年齢に適した説明に含まれ、適切な場合は10歳以上の者から書面による同意（アセント）を取得する。未成年者が本研究参加中に成人年齢に達した場合、成人として再同意を求められる。

適格基準:

• 参加者は、組織学的および／または分子学的に確認された中枢神経系（CNS）胚細胞腫瘍（以下の適格腫瘍タイプを参照）、または標準治療後に再発／進行性の上衣腫を有していること。

  --適格なCNS胚細胞腫瘍タイプは以下を含む:

  • 髄芽腫
  • 非定型奇形腫様横紋筋肉腫（ATRT）
  • 多層ロゼットを伴う胚細胞腫瘍（ETMR）
  • 松果体芽腫
  • その他のCNS胚細胞腫瘍タイプ（試験責任医師（または指定者）の裁量による）
• B7-H3発現：免疫組織化学（IHC）によるHスコア100超のB7-H3発現の証明が必要。
• 年齢：2歳以上21歳以下。各層（標準リスクおよび高リスク）内の各用量レベルで最初に治療される参加者は、可能な場合は6歳以上とする。

• 疾患状態：参加者は、中枢神経系に評価可能な疾患を有していること。評価可能な疾患は、測定可能または非測定可能な疾患を含み、以下のように定義される:

  --測定可能な疾患（造影増強または非増強腫瘍）

  • 明確に定義された病変縁と少なくとも10mmの2つの垂直径を有する、または

  • MRIスライス厚とスライス間ギャップの合計の少なくとも2倍（両垂直径で）

    --非測定可能な疾患（正確に測定するには小さすぎる腫瘍）

  • 1つの垂直次元でのみ測定可能な病変、または
  • 少なくとも1つの垂直次元で10mm未満の病変、または
  • MRIスライス厚とスライス間ギャップの合計の2倍未満の病変
  • 注：髄膜播種（LM）疾患は非測定可能だが評価可能とみなされる。
• パフォーマンスステータス：16歳以上の参加者はカルノフスキー・パフォーマンスステータス60%以上、16歳未満の参加者はランスキー・パフォーマンスステータス60%以上（付録A パフォーマンスステータス基準参照）。注：神経学的欠損を有する参加者は、登録前7日間安定した神経学的検査を有していること。麻痺により歩行不能だが車椅子を使用している参加者は、パフォーマンススコア評価の目的で歩行可能とみなされる。
• 12週間を超える余命
• 既往治療：参加者は、最大限安全な外科的切除、放射線療法および／または標準化学療法を含む既往の標準治療を受けており、本研究開始前に全ての急性治療関連毒性（グレード1以下または安定と定義）から回復していること。許可される既往治療数に上限はないが、腫瘍タイプに対する全ての標準的治癒的選択肢を受けたこと。

• 参加者は、登録前に以下のウォッシュアウト期間を満たすこと:

  • 放射線療法 - 参加者は以下の最終照射を受けてから:

    ---頭脊髄照射、全脳放射線療法、または骨盤または脊椎の50%超への放射線療法：登録前28日超

    ---局所照射（小照射野）：登録前14日超

  • いかなる既往細胞傷害性化学療法から少なくとも14日経過
  • いかなる生物学的抗腫瘍剤、チロシンキナーゼ阻害剤、標的薬剤から少なくとも7日経過
  • いかなる試験的抗腫瘍剤または疾患指向薬剤から少なくとも21日または5半減期（いずれか短い方）（ただし既往試験的抗腫瘍ワクチン療法から少なくとも28日）
  • いかなるモノクローナル抗体療法から少なくとも21日経過
  • いかなる全身的免疫チェックポイント阻害剤／刺激療法から少なくとも90日経過
  • 既往自家幹細胞移植から少なくとも28日経過（継続する毒性なし）
  • peg-filgrastim投与後少なくとも14日、造血成長因子サポート後7日経過
• ステロイド使用：同時全身ステロイド療法を必要としないこと（ただし、下垂体／副腎不全管理のための生理的コルチコステロイド補充療法および／または局所投与（例：吸入または皮膚科）は許容される）。局所、眼、鼻腔内、または吸入コルチコステロイドの使用は、試験責任医師の裁量により許可される。

裁量。

• 参加者は、以下に定義する十分な臓器機能を有すること

  --十分な骨髄機能

  • ヘモグロビン≥8g/dL
  • 好中球絶対数（ANC）≥1000細胞/μL
  • リンパ球絶対数（ALC）≥150細胞/μL
  • 血小板≥100,000/μL（非支持、4日以内の血小板輸血なしと定義）

• 年齢に対する正常範囲内のクレアチニン、またはクレアチニンクリアランス（18歳以上はCockcroft Gault式、18歳未満はBedside Schwartz式による推定）≥70mL/minとして定義される十分な腎機能

  • 最大血清クレアチニンmg/dL ---6ヶ月～1歳 男性0.5 女性0.5 ---1～＜2歳 男性0.6 女性0.6 ---2～＜6歳 男性0.8 女性0.8

    • 6～＜10歳 男性1 女性1
    • 10～＜13歳 男性1.2 女性1.2

    • 13歳～＜16歳 男性1.5 女性1.4

      • 16歳 男性1.7 女性1.4

• 十分な肝機能

  • 血清ALT/AST≤3.0正常上限（ULN）
  • 総ビリルビン≤1.5mg/dL（ギルバート症候群確認例を除く）

• 十分な心機能

  --駆出率≥50%または短軸縮小率≥28%（心エコー検査による測定）

• 十分な肺機能

  • 安静時呼吸困難の証拠なし
  • 室内空気呼吸時酸素飽和度>92%

• 十分な神経機能

  • 抗けいれん薬服用中のてんかん疾患参加者は、発作が十分にコントロールされている場合（登録前7日以内に発作活動なし）登録可能
  • 既往治療に起因する神経系障害（CTCAE v6.0）はグレード2以下であること（腱反射低下（DTR；いずれのグレードも適格）を除く）。神経学的欠損を有する参加者は、登録前少なくとも7日間安定していること。（登録前の参加者の神経学的状態を明確に文書化した詳細な神経学的検査ベースラインが必要）。
• 妊娠可能な女性は、血清または尿妊娠検査陰性であること（外科的不妊手術を受けた女性は妊娠可能とみなさない）
• 妊娠可能または父性可能な参加者は、本研究登録時からリンパ球除去前処置レジメン投与後1年間、またはB7-H3.CD28Z.CART細胞が末梢血または脳脊髄液中に検出される間（いずれか遅い方）、避妊を実施する意思があること。
• 参加者または参加者の親または法的に認められた代理人は、書面によるインフォームド・コンセント文書に署名できること。小児参加者は年齢に適した説明に含まれ、適切な場合は10歳以上の者から書面による同意（アセント）を取得する。

除外基準:

• 巨大腫瘍を有する参加者は不適格。巨大腫瘍は以下と定義される:

  • T2/FLAIRシーケンスで1次元の直径>5cmの腫瘍
  • 臨床的に有意な正中偏位または鈎ヘルニアの証拠を有する腫瘍
  • 施設調査医の意見により、脳または脊髄のいずれかに有意な占拠効果を示す腫瘍
• 脳ヘルニアの臨床的または放射線学的証拠を有する参加者。
• 他のB7-H3標的細胞療法を受けた参加者。他の既往細胞療法（免疫チェックポイント阻害およびワクチン療法を含む）は適格。これらの既往療法は、参加者登録前に試験責任医師（または指定者）と議論すること。

• 併存疾患

  • 過去2年間以内に全身ステロイド／免疫抑制薬／疾患修飾薬を必要とするいかなる既往免疫不全または自己免疫疾患の病歴を有する参加者。
  • コントロール不良（グレード3）の細菌、ウイルス、真菌、またはその他の感染症。
  • HIVまたはB型肝炎（HBsAg陽性）またはC型肝炎ウイルス（抗HCV陽性）の継続感染。B型肝炎またはC型肝炎の病歴は、定量的PCRおよび／または核酸検査によりウイルス量が検出不能な場合許可される。
  • 主要研究者の判断により、試験レジメンの安全性または有効性評価およびその要件に干渉する可能性が高い重度またはコントロール不良の全身疾患（例：グレード3の有意な心臓、肺、肝臓、腎臓、またはその他の臓器機能不全）の証拠。
  • 本研究で使用されるいかなる薬剤／試薬（例：DMSO、シクロホスファミド、フルダラビン）に対する既知の感受性またはアレルギー。
  • 研究で使用されるいずれかの薬剤または細胞製造に使用されるいずれかの薬剤と類似の化学的または生物学的組成物に対する重度過敏反応の病歴。

• 併用薬剤

  • 現在の全身コルチコステロイド療法
  • 注：副腎または下垂体不全のための生理的コルチコステロイド補充療法は許可される。
  • いかなる他の抗がん剤または試験的薬物療法を受けている参加者は不適格。
  • 治療開始前30日以内に生ワクチンの最終接種を受けた参加者は不適格。
  • 継続する健康食品、代替療法または極端な食事、または試験責任医師（または指定者）が承認していないいかなる薬剤の使用。
• 主要研究者の意見において、個人が臨床的に本研究への参加に不適格となる、またはプロトコル遵守を危険にさらす、または有害事象または研究データの解釈を困難にするいかなる他の状態。